过继性T细胞转移（ACT）是肿瘤治疗中极具前途的免疫治疗方法之一。目前有四种成熟的ACT技术，包括自体肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）治疗、抗原特异性内源性T细胞治疗（ETC）、T细胞受体工程T细胞治疗（TCR-T）和嵌合抗原受体T细胞治疗（CAR-T）。TIL和ETC疗法分别依赖于从肿瘤或外周血中分离和体外扩增T细胞，而TCR-T和CAR-T疗法利用T淋巴细胞的基因修饰赋予它们肿瘤抗原特异性。

今天为大家分享T细胞受体工程T细胞治疗（TCR-T）相关内容，供大家参考。

什么是TCR-T疗法？

有关TCR疗法的概念，早在1986年就由巴塞尔免疫研究所的Michael Steinmetz博士提出。Michael Steinmetz博士将一个T细胞的 TCR 基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性，这是当今TCR疗法的祖先。不过，在TCR疗法的后续开发过程中，因为安全性等问题遭受过严重的挫折，导致进展缓慢。

TCR是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）呈递的抗原，从而激活T细胞。另外MHC可将细胞内的蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会杀死靶细胞。

TCR-T的作用机制就是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。

TCR-T疗法的技术流程

TCR-T技术也在不断地发展，目前大致上可以分为4代：

第一代TCR-T：从患者的T细胞中分离出能特异识别肿瘤抗原的T细胞亚群，后经体外扩增后回输治疗。但存在数量极少、个体差异大、很难量产的情况。

第二代TCR-T：通过克隆能够特异性识别的T细胞，从而获取TCR基因序列，再将基因转导至外周T细胞上，从而实现量产的可能。

第三代TCR-T：通过优化TCR-T的亲和力，从而使之更好地识别肿瘤抗原，再将其转导至患者普通T细胞上，这提高了TCR-T的成药性。

第四代TCR-T：通过发现和靶向肿瘤新抗原，从而提高治疗的特异性、肿瘤应答率以及安全性。

在技术流程上，大致上可以分为6个步骤：

①筛选和确定肿瘤上合适的特异性抗原，以及对抗原有高度特异性的TCR αβ链序列；

②从患者体内分离出T细胞；

③将TCRαβ序列包入病毒基因组，构建病毒载体；

④病毒转染T细胞，将目标TCR序列引入T细胞，从而获得特异性TCR-T细胞；

⑤TCR-T细胞体外培养、大量扩增；

⑥将数量合适的TCR-T细胞回输患者体内。

TCR-T疗法和CAR-T有何异同？

相同之处

①两者都是通过基因改造的手段提高T细胞受体对特异性癌症细胞抗原的识别能力和进攻能力，因此都被统称为“T细胞受体重新定向”技术（T cell receptor redirection）；②治疗流程类似，都是对患者自身的T淋巴细胞进行体外改造，然后回输到患者体内。

不同之处

两者抗肿瘤反应的主要区别在于T细胞识别抗原时是否需要组织相容性复合体（MHC）参与。TCR分子属于免疫球蛋白的一个超家族，由两个共价结合的多态性亚单位组成，每个亚单位都是抗原特异性的，它们至少与四种不同类型的信号转导链有关。为了激活T细胞，TCR和主要组织相容性复合体（MHC）之间必须存在相互作用。TCRs与pMHC（peptide-MHC）相互作用的强弱决定了未成熟胸腺细胞的命运，对幼稚T细胞的存活至关重要。因此，TCR-T免疫治疗技术通过与MHC特别是Ⅱ类分子的有效相互作用激活宿主的免疫系统。TCR-T细胞可以识别细胞内的肿瘤特异性抗原，而CAR-T细胞主要识别肿瘤表面的特异性抗原。这使得TCR-T细胞在肿瘤治疗中更有效。

CAR包含肿瘤抗原靶向的单链抗体、跨膜结构域和CD3ζ的胞内激活结构域。通过这种方式，工程化的CAR能够识别特定的肿瘤相关抗原，CAR能够在不经过MHC处理的情况下结合未经处理的肿瘤表面抗原。

Trends in Cancer（2022）

TCR-T疗法是一种非常有前途的癌症免疫治疗方法，具有其它T细胞过继性疗法不可比拟的优势。全球TCR-T疗法主要瞄准了实体瘤市场，在国际上已经成为研究的热点。在III期临床试验中，Kimmtrak与其他疗法（82%帕博利珠单抗；12%伊匹木单抗；6%达卡巴嗪）相比，Kimmtrak单药在总生存期（OS）方面更具优势：Kimmtrak组的中位OS为21.7个月，对照组为16.0个月，患者的死亡风险降低了49%。在安全性方面良好，Kimmtrak组并没有出现4级以上毒副作用。基于此，2022年1月25日，FDA批准Kimmtrak（tebentafusp-tebn，IMCgp100）用于 HLA-A*02:01 阳性的无法切除或转移性葡萄膜黑色素瘤（mUM）成人患者。这是一种双特异性 gp100 肽-HLA 导向的CD3-T细胞接合剂。成为全球首个上市的TCR药。全球在研的TCR-T项目中，70%以上适应症为实体瘤，主要包括转移性非小细胞肺癌、肝细胞癌、多发性骨髓瘤、软组织肉瘤、头颈癌、黑色素瘤、脂肪肉瘤和宫颈癌等。从靶点来看，癌-睾丸（CT）抗原依然是研发热点，靶向NY-ESO-1的项目数量位居前列。

从国内情况来看，布局 TCR-T疗法的公司有立凌制药、可瑞生物、复星凯特、药明巨诺、金斯瑞生物科技、深圳因诺免疫，香雪制药，来恩生物、天科雅、广州泛恩生物等。

香雪制药开发的针对软组织肉瘤的TCR-T疗法-TAEST16001，是中国首 个获得IND批件的TCR-T细胞免疫治疗产品，在2022ASCO年会上，香雪制药公布了TAEST16001的I期临床结果，数据显示，肿瘤客观缓解率(ORR)达到41.7%，其安全性和有效性的临床研究结果与同场作口头报告的GSK同靶点产品的临床结果相当，目前已在中国启动II期临床研究。

天科雅的TC-E202是一种加载抗PD-1抗体的TCR-T疗法，它在编码HPV16 E6 TCR的同时，编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒转染，T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体，有效消除肿瘤微环境的抑制。当TC-E202输入患者体内，经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。目前TC-E202正在开展I/II期临床研究，旨在评估TC-E202在HPV16阳性的既往治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者中的安全性和耐受性。   

除了TC-E202外，天科雅的TC-N201也是一款免疫抑制分子修饰的TCR-T产品，目前正在进行适应症为LA-A2和NY-ESO-1阳性的既往治疗失败的复发或者转移性实体瘤的临床研究。     

来恩生物的LioCyx-M004是一款靶向HBsAg的TCR-T疗法，它通过mRNA转染表达靶向HBV（乙肝病毒）抗原的TCR，赋予T细胞特异性识别并杀伤HBV相关HCC（肝细胞癌）肿瘤细胞的能力。2021年9月，LioCyx-M004获FDA批准开展Ib/II 期国际多中心临床研究，这是全球首例使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关HCC的临床研究。I期临床试验中，LioCyx-M004展现了良好的安全性，并观察到肿瘤缓解，且缓解时间持续27.7个月，中位OS提升达到33.1个月。2021年12月，LioCyx-M004获得了FDA快速通道认定。

TCR-T疗法部分在研项目（来源：医麦客）

来源：肿瘤医学论坛

编辑：雨过天晴

审核：雨过天晴