激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）晚期乳腺癌的治疗格局，在CDK4/6抑制剂问世后经历了革命性演变。随着多款CDK4/6抑制剂药物进入临床，如何基于循证证据优化药物选择、破解耐药困境、满足特殊人群需求，已成为临床实践的关键议题。“肿瘤界”特邀中山大学孙逸仙纪念医院汪颖教授，围绕CDK4/6抑制剂的优化应用、耐药后治疗新进展等内容展开深度探讨。
问题1：CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为晚期HR+/HER2-乳腺癌标准一线治疗方案。随着国内多款CDK4/6抑制剂相继获批上市，临床用药选择日益丰富。您认为在当前“有药可用”的基础上，临床医生应基于哪些关键因素进行“优药优选”？
汪颖教授：在晚期乳腺癌中，HR阳性/HER2阴性亚型约占70%。面对这一患者群体，如何优化药物选择成为关键。目前可选的治疗方案包括化疗、抗体药物偶联物（ADC）以及CDK4/6抑制剂等。
其中，CDK4/6抑制剂作为重要的靶向治疗药物，已有多个选项可供选择，因此临床在制定治疗策略时需综合考量，以实现个体化精准治疗。首先，疗效是关键。不同CDK4/6抑制剂在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）等关键终点存在差异。应参考关键临床研究结果，优先选择能为患者带来更优生存获益的药物。需严格比对各药物Ⅲ期研究的入组人群特征与真实世界患者的匹配度：如内脏危象比例、内分泌治疗敏感性、既往治疗线数、是否合并糖尿病或肝肾功能不全等。其次，看安全性特征。CDK4/6抑制剂常见不良反应包括血液学毒性（如中性粒细胞减少、白细胞计数降低）和非血液学毒性（如疲劳、腹泻）。不同药物不良反应发生概率和严重程度存在差异，需根据患者基础状况，如是否合并其他基础疾病（肝肾功能不全等），选择安全性更适配的药物，以保障患者治疗期间生活质量。同时，药物经济学因素也需纳入考量，在医保政策覆盖范围及药品价格等方面，不同 CDK4/6 抑制剂存在差异，要平衡疗效与经济负担，为患者选择性价比更优的治疗方案。此外，药物使用便利性，如给药方式、服药频率等，也会影响患者依从性，也应酌情考虑。
问题2：随着CDK4/6抑制剂在临床广泛应用，越来越多的患者面临疾病进展。后线治疗策略的选择是当前临床实践中的重要挑战。请您谈谈CDK4/6抑制剂治疗进展后，后续治疗策略的最新研究进展？目前有哪些有前景的治疗方向？
汪颖教授：当前后续治疗需根据耐药机制分层管理，核心策略包括：靶向PI3K/AKT/mTOR（PAM）通路。存在PAM通路异常的患者，可选择PI3Kα抑制剂、AKT抑制剂或mTOR抑制剂等。如CAPItello-291研究证实，AKT抑制剂Capivasertib（卡匹色替）联合氟维司群显著延长患者的PFS（7.2 vs 3.6个月），对PIK3CA/AKT/PTEN突变人群效果更优；此外，存在ESR1突变患者中，口服SERD药物Elacestrant的PFS显著优于标准治疗（3.8 vs 1.9个月）；关于ADC药物，DB-04研究显示，在HER2-low人群中ADC药物T-DXd中位PFS达10.1个月（对照组5.4个月）；最后，既往CDK4/6抑制剂获益的患者，更换抑制剂类型联合内分泌治疗可能有效。未来，可探索表观遗传调节剂（HDAC抑制剂）联合治疗、免疫微环境调控（联合PD-L1抑制剂）等新兴方向。
问题3：吡洛西利（XZP-3287）是我国自主研发的新型CDK4/6抑制剂。其关键研究BRIGHT-1和BRIGHT-2均取得了阳性结果。如何评价吡洛西利（XZP-3287）这两项研究数据对于中国临床实践的意义？基于现有数据，您认为吡洛西利（XZP-3287）在晚期HR+/HER2-乳腺癌治疗格局中可能扮演怎样的角色？其疗效和安全性特征有哪些值得关注的地方？
汪颖教授：吡洛西利（XZP-3287）作为国产的新型CDK4/6抑制剂，其BRIGHT-1研究（NCT04539496）和BRIGHT-2研究（NCT05077449）数据具有重要里程碑意义。首先，BRIGHT-1研究（NCT04539496）填补了国内单药适应症空白：研究入组了131例晚期复发难治HR+/HER2-乳腺癌患者，其中85.5%接受过≥3线治疗，84.7%存在内脏转移。针对该高难治人群，吡洛西利（XZP-3287）单药后线治疗的中位无进展生存期（mPFS）达11.0个月，显著优于其他CDK4/6抑制剂单药的历史数据（3.8-6.0个月）；总生存期（OS）达29.0个月，为后线治疗树立了新标杆，为重度经治患者提供高效低毒选择。BRIGHT-2研究（NCT05077449）纳入了305例经内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，其中209例（68.5%）存在内脏转移，78例（25.6%）为原发内分泌耐药，73例（23.9%）在复发转移阶段接受过化疗。最终分析结果显示，中位随访18.99个月，吡洛西利（XZP-3287）联合氟维司群较对照组显著延长mPFS（17.51 vs 7.29个月；HR=0.462，95%CI：0.333-0.642，P＜0.0001）。
安全性方面，吡洛西利（XZP-3287）最常见的治疗期间不良事件（TEAE）为腹泻、中性粒细胞计数降低、白细胞计数降低、呕吐、贫血等，多数TEAE为1-2级，通过支持治疗、暂停给药或剂量调整后可恢复，整体安全性和耐受性良好，两项研究相互佐证。
此外，BRIGHT研究的中国人群适配性更高，研究纳入23.9%既往化疗患者和37%绝经前患者，更贴近中国真实世界特征。
基于这两项研究，吡洛西利的临床定位建议：目前国内HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的后线单药治疗的唯一CDK4/6抑制剂；内分泌耐药后的二线治疗优选方案。
问题4：“以患者为中心”的主流治疗理念下，您认为应用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗时，在药物选择、剂量调整、不良反应管理以及治疗目标设定等方面，需要特别关注哪些？
汪颖教授：HR+/HER2-乳腺癌患者具有独特的临床特征和治疗需求，其管理需兼顾疗效与安全性，要特别关注以下方面：
治疗目标：目标不应仅限于肿瘤控制，更应涵盖生活质量、功能状态及患者个人期望，并与之充分沟通。我们强调维护生活质量，预防肿瘤相关并发症（如骨折）,避免治疗相关毒性对日常生活能力的影响；需要简化治疗方案，减少院内治疗需求。
药物选择与剂量调整：积极预防、及时处理不良反应，根据个体耐受性进行灵活剂量调整，而非被动减量或停药。剂量调整个体化，初始考虑采用低剂量起始，根据耐受性逐步递增；对于出现3-4级毒性的患者，可考虑延长间歇期，而非永久停药。
不良反应管理强化：建立前瞻性的监测与管理策略，加强患者教育，确保治疗与生活质量的最佳平衡。不良反应管理需特别关注以下方面：一、血液学毒性，管理策略包括基线评估肾功能、治疗初期每周监测血常规。二、非血液学毒性，若出现脱水及电解质紊乱，推荐预防性使用止泻药，加强补液教育；需鉴别肿瘤相关乏力与治疗相关乏力，针对性采用运动干预和营养支持。安全性优化关键在于开展多学科管理（MDT），整合营养支持、康复训练以及精简合并用药。国产创新药吡洛西利的剂量灵活性更具应用前景。
结语
面对HR+/HER2-晚期乳腺癌的诊疗挑战，CDK4/6抑制剂的发展呈现出三大趋势：靶向精准化、耐药破解多元化、全程管理个体化。未来需聚焦耐药机制指导的序贯治疗策略，推动国产创新药在真实世界中的价值再验证。唯有融合循证医学与精准医学，方能实现患者生存质量与生存时间的双重提升。
专家简介
汪颖教授
中山大学孙逸仙纪念医院 乳腺内科
主任医师，医学博士，硕士生导师
乳腺肿瘤中心 党总支书记
乳腺内科 副主任
羊城好医生
广东实力中青年医生
中国老年保健协会乳腺癌专委会 常委
中国临床肿瘤学会CSCO青委
广东省医疗行业协会乳腺肿瘤内科分会 主委
主持国家自然科学基金3项
主持逸仙临床研究5010项目
以第一/通讯作者在Clin Cancer Res、eLife等期刊发表SCI
参考文献
[1]Wang J， Zhang Q， Sun T， Li H， Cheng Y， Tong Z， et al. An open-label， single-arm， multicenter， phase II trial of bireociclib as monotherapy for heavily pretreated HR-positive， HER2-negative advanced breast cancer patients: BRIGHT-1 trial. Cancer Commun. 2025;1-14. https://doi.org/10.1002/cac2.70009.
[2]Wang J， Zhang Q， Li H， et al. Bireociclib plus fulvestrant for HR+/HER2- advanced female breast cancer progressed on or after endocrine therapy: phase 3 BRIGHT-2 study interim analysis. Nat Commun. 2025 Apr 9;16(1):3350.
[3]Abstract CT099: BRIGHT-2 final analysis: A phase III trial of bireociclib plus fulvestrant as second-line endocrine therapy for patients with advanced HR+/HER2-breast cancer. Cancer Res 15 April 2025; 85 (8_Supplement_2): CT099. https://doi.org/10.1158/1538-7445.AM2025-CT099
编辑：南星
审核：汪颖教授
