2025年10月8日，复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授团队在Journal of Clinical Oncology（IF=41.9）上发表了题为“Efficacy and Safety of BL-B01D1 in Patients With Locally Advanced or Metastatic Urothelial Carcinoma: A Phase II Clinical Trial”的研究论文。该研究首次评估了BL-B01D1（靶向EGFR/HER3的双特异性抗体偶联药物）在经治局部晚期或转移性尿路上皮癌患者中的疗效与安全性。结果显示，在2.2 mg/kg剂量下，BL-B01D1显示出良好的初步疗效（确认的客观缓解率达44.1%，尤其既往仅1线化疗患者客观缓解率达80%），且安全性可控，提示其有望成为该类患者的新治疗选择。
研究背景
局部晚期/转移性尿路上皮癌（la/mUC）的标准疗法是铂类化疗，但其中位总生存期（OS）仅13.1-18.9个月；即便在维持治疗中加入免疫检查点抑制剂，也仅能延长2.7-7.1个月生存时间，患者预后仍差。近年来，抗体偶联药物（ADC）如enfortumab vedotin（EV）、disitamab vedotin（DV）和sacituzumab govitecan（SG）等逐渐成为后线治疗的重要选择，但其疗效在不同人群中存在差异，且耐药机制复杂。EGFR和HER3作为EGFR家族中在尿路上皮癌中高表达的成员，与不良预后相关，成为潜在的治疗靶点。BL-B01D1作为首个靶向EGFR/HER3的双特异性ADC，其I期研究已显示其在实体瘤中的抗肿瘤活性，本研究旨在进一步评估其在la/mUC患者中的疗效与安全性。
研究设计
BL-B01D1–201是一项在中国开展的多中心、单臂、II期临床试验，共纳入41例既往接受过至少一线系统治疗的la/mUC患者。患者分别接受2.2 mg/kg（n=34）、2.5 mg/kg（n=4）和2.75 mg/kg（n=3）的BL-B01D1静脉输注，每3周为一周期（第1、8天给药）。研究主要终点为客观缓解率（ORR），次要终点包括无进展生存期（PFS）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）及安全性。
研究流程图
研究结果
1 疗效结果
在2.2 mg/kg剂量组中：
确认ORR：44.1%（95%CI 27.2-62.1），34例患者中15例达到确认PR（cPR）；
DCR：88.2%（95%CI 72.5-96.7），仅4例未达到疾病控制（含3例未完成评估、1例未达SD最小间隔）；
中位PFS（中位随访10.2个月）：7.3个月（95%CI 5.5-9.8），6个月PFS率66.4%（95%CI 46.4-80.4）；
中位DOR：11.3个月（95%CI 4.3-未达到[NR]），6个月DOR率69.8%（95%CI 31.8-89.4）；
探索性OS：中位OS 12.3个月（95%CI 8.5-NR）。
值得注意的是，在15例仅接受过一线化疗的亚组中，ORR高达80%（95%CI 51.9–95.7），中位PFS未达到，6个月PFS率为100%，提示更早使用BL-B01D1可能带来更大获益。
此外，泳道图与瀑布图显示，多数患者靶病灶持续缩小，且缓解持续时间较长。在15例达cPR的患者中，13例截至数据截止时仍存活，6例仍在继续治疗。
表：2.2 mg/kg剂量组疗效数据
2.2 mg/kg剂量组抗肿瘤活性（A:病灶直径较基线变化；B:随时间推移病灶体积较基线变化；C:疗效变化）
Kaplan-Meier图（A:PFS；B:OS；C:DOR）
2 安全性分析
（1）2.2mg/kg组
所有患者均报告了至少一项治疗相关不良事件（TRAE）。最常见的TRAE为血液学毒性，包括贫血（88.2%）、白细胞减少（76.5%）、中性粒细胞减少（64.7%）和血小板减少（64.7%）。胃肠道事件如食欲下降（52.9%）和恶心（52.9%）也较常见，但多数为1-2级。
≥3级TRAE发生率为61.8%，治疗相关严重不良事件（SAEs）发生率为44.1%。两例患者因TRAE终止治疗，10例患者需减量。值得注意的是，未观察到间质性肺病、眼部毒性或周围神经病变等ADC相关特殊毒性。
（2）2.5mg/kg组
100%出现TRAEs，50%为≥3 级，无停药或死亡病例。
（3）2.75mg/kg组
3例患者均在第1周期出现≥3 级TRAEs，1例因中性粒细胞减少合并感染及COVID-19死亡（距末次给药>28天，非直接治疗相关）。
表：不良事件
3 生物标志物探索
对2.2mg/kg组11例患者的肿瘤样本进行IHC检测，结果显示：所有样本EGFR表达为2+/3+，HER3表达为0至3+；虽在不同EGFR/HER3表达水平患者中均观察到临床活性，但因样本量小，未发现二者表达水平与抗肿瘤疗效的明确关联。
研究结论
BL-B01D1在经治la/mUC中表现出良好的疗效与可控的安全性，尤其在一线化疗后患者中疗效显著。该药物有望成为该类患者的新治疗选择，其进一步验证性III期研究（NCT06857775）已启动，值得期待。
来源：肿瘤界
