2025年8月18日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授、金希教授团队在Cancer Research发表题为“Subtyping-Directed Precision Treatment Refines Traditional One-Size-Fits-All Therapy for HR+/HER2- Breast Cancer”的研究论文。团队通过整合 “基础研究（bench，多组学测序及功能性药物反应检测）”与“临床研究（bedside，多中心真实世界队列及临床试验队列）”数据，建立了HR+/HER2-乳腺癌的“复旦四分型”，并针对性提出精准治疗策略，验证了其在真实世界队列及临床试验中的优越性，为打破传统“一刀切”内分泌治疗局限提供了新范式。
研究背景
激素受体阳性、人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌占所有乳腺癌的70%，是目前最常见的亚型。传统上，该类患者普遍接受内分泌治疗，即“一刀切”（one-size-fits-all）策略。尽管该策略在一定程度上降低了复发和死亡风险，但由于肿瘤异质性的存在，患者对治疗的反应差异显著，部分患者会出现原发性或继发性耐药。近年来，针对特定基因组变异（如PIK3CA突变、BRCA1/2突变）的靶向治疗和CDK4/6抑制剂的应用，虽然丰富了治疗选择，但仍只能惠及部分患者。因此，亟需一种更系统、更全面的分子分型体系，以实现真正意义上的精准治疗。
在该团队前期的研究中（DOI:10.1038/s41588-023-01507-7），通过对早期队列进行多组学分析，揭示了HR+/HER2-乳腺癌的分子异质性，将该疾病划分为四种不同的亚型：经典腔面型（SNF1）、免疫调节型（SNF2）、增殖型（SNF3）和RTK驱动型（SNF4）。这些发现为HR+/HER2-乳腺癌的分类和个体化治疗奠定了基础。
然而，SNF分型系统在早期和晚期患者中的有效性仍需进一步研究。本研究旨在扩展先前的工作，探索不同亚型的临床价值，并检验哪些患者会对何种治疗产生反应及其原因。
研究设计
研究通过整合多组学数据、功能性药物检测、多中心真实世界队列和临床试验数据，构建并验证了一套基于分子分型的精准治疗策略。主要包括以下四个部分：
多组学队列分析：对351例HR+/HER2-早期乳腺癌患者进行全外显子测序（WES）、拷贝数变异（CNA）和转录组测序（RNA-seq），将其分为四个分子亚型（SNF subtypes）。
药物反应检测：建立患者来源类器官（PDO）和患者来源肿瘤片段（PDTFs）模型，测试不同亚型对多种药物的敏感性。
真实世界队列分析：收集来自4家医疗中心的643例HR+/HER2-乳腺癌患者的临床和数字病理数据（其中早期乳腺癌[n=216]、晚期乳腺癌[n=427]），验证亚型与临床特征、治疗反应的相关性。
临床试验验证：利用I-SPY2试验数据和真实世界难治性患者队列（n=134），验证分型指导的治疗策略的有效性。
研究结果
团队最终提出针对四亚型的精准治疗方案：
分型导向精准治疗策略
经典腔面型（Canonical Luminal Subtype，SNF1）：内分泌单药治疗（无需联合其他靶向药物，避免过度治疗）
分子基础：雌激素受体（ER）信号通路高度活跃，SET指数（内分泌治疗敏感性指数）最高；多种内分泌治疗耐药通路（如细胞周期、RTK、PI3K、WNT、EMT通路）的表达水平最低。
实验验证：PDO模型显示，SNF1亚型类器官对三种内分泌治疗（雌激素剥夺、4-羟基他莫昔芬、氟维司群）最敏感，肿瘤细胞活力（cell viability）最差。
临床验证：临床预后分析显示，SNF1亚型患者对单纯内分泌治疗反应良好，其复发和转移风险较低，因此无需盲目强化治疗。
免疫调节型（Immunogenic Subtype，SNF2）：免疫检查点抑制剂（抗PD-1/PD-L1）
分子基础：肿瘤微环境（TME）中富集激活的树突状细胞、浆细胞、CD8+T细胞、活化的自然杀伤细胞和M1巨噬细胞，是典型的“免疫热肿瘤”；PD-L1表达水平最高。
实验验证：
PDTF模型验证：SNF2亚型肿瘤片段经PD-1抑制剂处理后，T细胞活化标志物（ICOS、CD137、OX40、CD25）上升幅度高于其他亚型，细胞因子（IFN-γ，TNF-α）水平提升。
免疫共培养模型：SNF2亚型肿瘤细胞与自体T细胞共培养时，PD-1抑制剂使肿瘤细胞活力下降。
临床验证：I-SPY2试验显示：SNF2亚型患者接受PD-1抑制剂治疗的病理完全缓解率（pCR率）显著高于接受其他靶向治疗或化疗的对照组（P=0.013）。
增殖型（Proliferative Subtype，SNF3）：CDK4/6抑制剂联合PARP抑制剂
分子机制：细胞周期相关信号通路高度活跃；染色体不稳定性（CIN）和同源重组缺陷（HRD）评分高（无论BRCA1/2是否突变）。
实验验证：PDO模型验证：SNF3类器官在长期低剂量内分泌药物诱导后，表现出对内分泌治疗的敏感性下降，模拟了临床的获得性耐药；SNF3亚型类器官对单药CDK4/6抑制剂和单药PARP抑制剂均表现出敏感性，两者联用显示出协同效应，抑制效果显著优于单药，且在诱导耐药后效果更佳。
临床验证：真实世界晚期队列分析发现，SNF3亚型患者在接受单纯内分泌治疗（氟维司群为基础）时，其无进展生存期（PFS）较短，提示易耐药。而接受CDK4/6抑制剂治疗后，该亚型患者达到部分缓解（PR）的比例更高。
RTK驱动型（RTK-Driven Subtype，SNF4）：靶向PDGFR/VEGFR的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）
分子机制：受体酪氨酸激酶（RTK）通路高度激活，尤其PDGFR、VEGFR家族表达显著升高。
实验验证：通过包含11种TKI的药物面板测试，发现SNF4 PDO对多种TKI敏感，尤其对索拉非尼和法米替尼的IC50值最低。经索拉非尼和法米替尼处理后，PDGF信号通路被特异性抑制，而VEGF信号通路变化不大，提示PDGFR通路是SNF4亚型的核心依赖性通路。SNF4 PDO对内分泌治疗的敏感性最低，表明其对雌激素依赖性信号通路的依赖性较低，但高度依赖于RTK通路。
临床验证：真实世界队列中，晚期患者中SNF4亚型的比例显著增加（P＜0.01），表明其侵袭性强、更容易复发转移，预后较差。
研究结论
研究开发了可应用于临床的、基于深度学习的数字病理分型方法，结果显示：在真实世界队列及I-SPY2临床试验中，由“亚型导向精准治疗策略”指导的匹配治疗，疗效显著优于非匹配治疗方案。总体而言，本研究证实了亚型导向精准治疗策略在HR+/HER2-乳腺癌治疗中的优越性。该研究构建了一个从分子分型→功能性验证→临床回顾性及前瞻性验证的完整闭环，为HR+/HER2-乳腺癌的精准治疗提供了强有力的证据和支持。
来源：肿瘤界
