小细胞肺癌（SCLC）占所有肺癌的10%–15%，恶性程度高、进展迅速，预后极差。尽管近年来化疗联合免疫检查点抑制剂成为一线标准治疗方案，但多数患者的生存获益仍十分有限。已有研究表明，SCLC对免疫治疗不敏感的一个关键机制在于MHC-I分子的显著下调，导致肿瘤细胞难以被T细胞识别和清除。MHC-I的高表达目前被认为是预测ICIs疗效的最可靠标志物之一。恢复MHC-I表达被认为是提高SCLC免疫治疗敏感性的有效策略。然而，目前关于SCLC中MHC-I表达调控机制的研究仍较为匮乏，亟需深入探索。

本研究通过整合SCLC患者的单细胞RNA测序数据和多个真实世界bulk RNA测序队列，发现干扰素诱导跨膜蛋白3（IFITM3）表达与MHC-I呈显著正相关。体内外实验进一步证实，IFITM3过表达不仅可上调多种MHC-I相关基因，激活抗原呈递通路，还能增强CD8⁺ T细胞浸润与杀伤功能。在Impower-133临床队列中，IFITM3高表达显著延长了接受免疫联合化疗患者的无进展生存期（PFS），而在仅接受化疗的患者中未观察到这一趋势。此外，对42例一线免疫治疗SCLC患者的肿瘤样本进行免疫组化分析亦发现，IFITM3高表达（H-score）患者的治疗反应更佳。

在SCLC小鼠模型中，IFITM3过表达可显著增强PD-1抗体的抗肿瘤活性。值得一提的是，本研究还发现并验证了IFITM3的诱导剂——没食子酸乙酯（EG），其可有效上调IFITM3表达，从而增强SCLC的PD-1治疗效果。机制研究显示，IFITM3通过促进MHC-I转录激活因子NLRC5的表达及其核转位，进而显著提高MHC-I分子水平。

综上，IFITM3是调控MHC-I表达的关键因子，可作为SCLC免疫治疗反应的预测生物标志物，其诱导剂有望成为增强PD-1疗效的新型联合治疗策略，为SCLC免疫治疗带来新的突破。