引用本文：黎立喜,刘姝宁,李巧佴,等. 早期乳腺癌辅助强化治疗策略[J]. 中国医学前沿杂志（电子版）,2025,17(04):7-11.
作者：黎立喜，刘姝宁，李巧佴，李凤娟，马飞 (国家癌症中心 国家肿瘤临床医学研究中心 中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院肿瘤内科，北京 100021)
通信作者：马飞 E-mail:drmafei@126.com
摘要：辅助强化治疗在早期乳腺癌的治疗中逐渐展现出重要作用，尤其适用于高复发风险和新辅助治疗后未达到病理完全缓解的患者。该策略通过延长治疗周期、引入新药物或采用多重治疗手段，进一步降低疾病复发风险，提高治愈率。近年来，三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌和人表皮生长因子受体阳性乳腺癌的强化治疗方案，如卡培他滨、周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂及双靶治疗等，显示了良好的临床疗效和可控的安全性。此外，针对乳腺癌遗传易感基因突变患者的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂的应用也获得了积极成果。未来，随着治疗策略的不断优化，辅助强化治疗将为早期乳腺癌患者带来更多获益。本文将综述不同分子分型早期乳腺癌，如三阴性乳腺癌、激素受体阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌以及其他特殊类型的乳腺癌的辅助强化治疗策略，期望有助于提高临床对早期乳腺癌治疗效果。
关键词：乳腺癌；早期；辅助强化治疗；不同分子分型
早期乳腺癌的治疗策略随着对肿瘤生物学特征的深入了解和临床试验的推进不断演变。辅助强化治疗指的是在标准治疗(新辅助治疗及辅助治疗)基础上，通过增加药物剂量、延长治疗周期、添加新型药物或多种药物联合等更积极的治疗手段，进一步降低疾病复发风险、提高治愈率的治疗策略。该方法通常应用于具有高复发风险，以及对新辅助治疗反应不佳的患者群体。近年来，辅助强化治疗在降低复发风险、改善患者预后方面显示出显著的潜力。本文将综述不同分子分型早期乳腺癌，包括三阴性乳腺癌(triple-negative breast cancer，TNBC)、激素受体(hormone receptor，HR)阳性乳腺癌、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)阳性乳腺癌以及其他特殊类型的乳腺癌的辅助强化治疗策略。
1 三阴性乳腺癌的强化策略
由于缺乏雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)和HER2，TNBC往往具有较差的预后[1]。新辅助治疗通过减少肿瘤负荷、降低肿瘤分期，能进一步提高保乳率和根治性切除率，同时还能预测肿瘤对药物的敏感性。新辅助治疗能显著改善局部晚期乳腺癌患者的无病生存(disease free survival，DFS)期和总生存(overall survival，OS)期，已成为其主要治疗手段。新辅助治疗后达到病理完全缓解(pathological complete response，pCR)的通常显示出良好的预后，而未达到pCR的患者往往面临着更高的复发风险和较差的预后，尤其是在TNBC和HER2阳性乳腺癌中[2,3]。由于初诊分期晚、有淋巴结转移及新辅助治疗后未到达pCR的TNBC具有高复发风险[4]，其术后辅助治疗如何做加法也是一直被探索的临床问题。
卡培他滨作为一种口服化疗药物，在多项临床试验中已被证实能够显著改善TNBC患者的预后。无论是基于标准治疗的联合应用，还是在标准治疗完成后作为强化治疗，卡培他滨都展现出降低复发风险、提高生存率的潜力[5,6,7]。CREATE-X是一项Ⅲ期随机对照临床试验，该研究纳入接受标准新辅助化疗后未达到pCR的TNBC乳腺癌患者，给予卡培他滨(1000 mg/m2体表面积，2次/d，连续服用14d，休息7d，共21d为1个周期)强化辅助治疗6～8个周期，评估是否能改善生存。研究结果显示，与安慰剂对照组相比，卡培他滨组的DFS率(69.8%比56.1%)和OS率(78.8%比70.3%)均得到了显著改善[6]。SYSUCC-001研究进一步证实，在接受标准辅助治疗的早期乳腺癌中，与对照组相比，卡培他滨(650 mg/m2体表面积，2次/d)维持治疗1年，5年DFS率绝对值提高了10%[5]。该研究采用的是低剂量、高频次的节拍化疗给药方式，这项研究中超过90%的患者按计划完成了1年的给药。而且不良反应发生率较传统给药方式显著降低，主要不良事件为手足综合征，但以1～2级为主[5,6]，患者的高依从性也从侧面证实了治疗的相关不良反应耐受性良好。
目前国内外指南推荐，不同分子分型乳腺癌的新辅助或辅助化疗，均选择含蒽环类和/或紫杉类药物为主的方案[8,9]。蒽环和紫杉类药物能促进甲状腺素磷酸化酶(thymidine phosphorylase，TP)表达上调，而TP能进一步促使卡培他滨转化成具有活性的5-氟尿嘧啶，从而提高卡培他滨的疗效[10]。此外，氟尿嘧啶类抗代谢药物的半衰期短，具有时间依赖性，持续静脉输注或口服给药抗肿瘤作用更强。因此，在标准治疗基础上，卡培他滨持续给药辅助强化治疗能进一步改善具有高复发风险及新辅助治疗未达到pCR的TNBC患者的预后。
免疫治疗在实体瘤治疗中的应用近年来取得了显著进展，在TNBC的新辅助和辅助强化治疗中也显示出一定的潜力。KEYNOTE-522研究结果显示，帕博利珠单抗联合化疗的pCR率达到64.8%，且在术后继续进行免疫辅助强化治疗能进一步改善DFS，帕博利珠单抗联合化疗组的3年DFS率可达到84.5%，显著高于单独化疗组的76.8%[11,12]。亚组分析结果提示，帕博利珠单抗联合化疗在不同亚组中均显示出良好的治疗效果，但在淋巴结阳性和PD-L1阳性人群中获益更明显[11,12]。
2 激素受体阳性乳腺癌的强化策略
辅助内分泌治疗是HR阳性HER2阴性早期乳腺癌术后的标准治疗方法，能显著降低复发和死亡风险，但仍有约20%的患者会出现复发转移 [13]。因此，针对高复发风险的HR阳性HER2阴性早期乳腺癌，如何优化辅助治疗策略，以进一步降低复发风险是亟待解决的临床问题。目前已有研究证实，内分泌辅助强化治疗，包括标准内分泌治疗联合周期蛋白依赖性激酶4(cyclin-dependent kinase 4，CDK4)/周期蛋白依赖性激酶6(cyclin-dependent kinase 6，CDK6)抑制剂，以及延长内分泌治疗给药时间能降低复发转移风险和改善预后[14,15,16]。
5年常规标准辅助内分泌治疗后是否需要延长治疗时间以及延长的时间范围一直是存在争议的。ATLAS研究[14]、aTTom研究[15]和MA.17R研究[17]证实，他莫昔芬或芳香化酶抑制剂辅助治疗时间延长至10年可提高DFS率。但也有研究显示，延长内分泌治疗至10年没有进一步获益，反而增加不良反应的发生风险。IDEAL研究[18]显示在标准5年内分泌标准治疗后，来曲唑治疗5年与2.5年相比，并不能改善DFS期和OS期，在所有亚组中均没获得阳性结果。ABCSG-16研究是一项前瞻性多中心、随机、对照、开放标签Ⅲ期临床试验[19]。这项研究显示，在绝经后、HR阳性乳腺癌患者中，完成5年内分泌治疗后，延长2年阿那曲唑辅助治疗与延长5年阿那曲唑治疗的DFS和OS相当，但延长5年阿那曲唑骨折风险增加40%[19]。大多数指南推荐高复发风险的患者延长内分泌治疗的时长，但基于目前的循证医学证据显示，7～8年的内分泌治疗能给高复发风险人群带来最大的获益，同时能减少不良反应事件的发生。
卵巢功能抑制(ovarian function suppression，OFS)在HR阳性乳腺癌辅助强化治疗中的作用已被多项临床试验证实。SOFT研究对比了单独使用他莫昔芬与他莫昔芬联合OFS治疗，结果显示联合OFS能显著降低复发风险和延长OS期[20]，特别是在年龄小于35岁的高危患者中表现尤为突出[21]。TEXT研究进一步验证了OFS联合依西美坦的优越性，其DFS期显著优于单独使用他莫昔芬或OFS联合他莫昔芬的治疗方案[22]。上述研究表明，内分泌联合OFS治疗能进一步改善HR阳性乳腺癌的预后。
CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在晚期乳腺癌中也展现出良好的疗效，实现了HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌一线治疗的中位无进展生存时间超过24个月。因此，研究者们也探索了其在早期乳腺癌辅助强化治疗中的潜力。MonarchE研究是首个Ⅲ期临床证实了CDK4/6抑制剂联合标准内分泌治疗对高危HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌辅助治疗价值的研究[16]。研究表明，与单纯内分泌治疗相比，阿贝西利的加入显著延长了患者的无浸润性疾病生存时间(invasive disease free survival，iDFS)[16]。NATALEE研究(NCT03701334)评估了瑞波西利联合内分泌治疗在HR阳性、HER2阴性早期乳腺癌患者中的疗效，该研究结果显示，瑞波西利显著延长了iDFS，尤其是在高危亚组患者中[23]，进一步验证了CDK4/6抑制剂在早期乳腺癌辅助强化治疗中的潜力。但在PALLAS研究中，哌柏西利联合内分泌治疗在Ⅱ～Ⅲ期HR阳性HER2阴性乳腺癌中的应用未能显示出显著的iDFS获益[24,25]。当然，这与MonarchE、NATALEE和PALLAS研究对高危人群的定义存在差异有关。MonarchE研究纳入人群为≥4枚阳性腋窝淋巴结或1～3枚阳性腋窝淋巴结并具有以下情况之一：组织学分级3级、肿瘤大小≥5 cm、Ki-67增殖指数≥20%。而NATALEE研究入组人群相对更加广泛，其中包括全部的N 1期患者和部分合并高危因素的N 0期患者(G3，或G2伴以下高危因素之一：Ki-67增殖指数≥20%或基因检测为高风险)。这也导致对CDK4/6抑制剂辅助强化治疗的适用人群存在争议，尤其是对于N 0期合并有其他复发高危因素的患者。但我们可以从NATALEE分层分析结果中看到，在Ⅱ期(包括所有N 0期和部分N 1期)患者中，瑞波西利组较安慰剂组的iDFS并没有显著差异。而PALLAS研究的亚组分析显示，无论是ⅡA期还是ⅡB～Ⅲ期的乳腺癌患者，哌柏西利并未改善这些患者的结局[24]。整体而言，对于N 0期或N 1期不合并其他危险因素的患者选择CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗获益有限，需要慎重考虑。此外，辅助强化治疗的疗效，不仅受治疗药物本身特性影响，入组人群、治疗周期、用药模式也很关键。因此，一项临床试验要取得阳性结果，研究设计要综合权衡上述因素。此外，OlympiA研究还纳入了淋巴结转移数量≥4枚或临床和病理分期加上ER和核分级评分>3分的HR阳性HER2阴性乳腺癌患者，亚组结果显示奥拉帕利较安慰剂组同样有iDFS和OS获益趋势[26]。随着医学技术发展，HR阳性乳腺癌的辅助强化治疗手段越来越多，但不同治疗方案缺乏头对头比较，如何取舍将是未来研究的重点。
3 人表皮生长因子受体2阳性乳腺癌的强化策略
HER2阳性乳腺癌由于其较高的侵袭性和复发率，一直是预后不良的亚型。各种创新靶向药物的研发上市用于临床治疗，尤其是联合治疗策略的应用，显著降低了HER2阳性乳腺癌复发的风险。
APHINITY研究确立了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗双靶治疗成为高复发风险早期HER2阳性乳腺癌患者标准治疗方案的地位，尤其对伴有淋巴结转移的患者能带来DFS显著获益[27]。奈拉替尼作为一种口服小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够在曲妥珠单抗治疗后的维持阶段提供额外的疗效[28]，但是伴随着双靶向治疗的使用，奈拉替尼是否能进一步获益还需要探索。
恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine，T-DM1)是首个获批应用于晚期乳腺癌的抗体药物偶联物，KATHERINE研究[29]对T-DM1辅助强化治疗HER2阳性乳腺癌进行了探索。该研究比较了新辅助治疗后仍有残留浸润性病灶的早期HER2阳性乳腺癌患者随机接受T-DM1与曲妥珠单抗的辅助治疗的疗效，结果显示T-DM1组在IDFS方面有显著改善，复发或死亡风险降低了50%。该试验重新定义了对于新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗策略。
4 其他特殊类型的强化策略
乳腺癌遗传易感基因(breast cancer susceptibility gene，BRCA)致病或可能致病胚系突变在乳腺癌整体人群中的频率约占5%，但合并乳腺癌家族史、TNBC或早发性乳腺癌的人群突变频率会明显提高[30]。携带BRCA突变的乳腺癌患者在聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(polyADP-ribose polymerase，PARP)抑制剂获批上市前，只能通过常规随访检查进行监测，并没有针对性的辅助强化治疗策略降低此类患者的复发转移和对侧乳腺癌发生风险。
OlympiA Ⅲ期临床试验显示，HER2阴性、BRCA胚系突变的高复发风险早期乳腺癌患者，在完成(新)辅助治疗以及局部治疗后，接受奥拉帕利治疗1年，与安慰剂相比可以显著延长iDFS，分别为85.9%和77.1%，奥拉帕利还能降低32%的死亡风险[26]。OlympiA研究展示了PARP抑制剂在基因突变相关的早期乳腺癌辅助治疗中的潜力，进一步强调了精准治疗在高风险患者中的重要性。
但对于新辅助治疗未达到pCR的TNBC，同时合并BRCA，如何去选择后续辅助强化治疗目前仍存在争议。但对于术前使用免疫治疗的患者，可以考虑免疫治疗与卡培他滨或奥拉帕利联合使用。对于免疫治疗、PARP抑制剂以及卡培他滨的选择，可根据患者新辅助或辅助治疗阶段的治疗疗效及不良反应，结合患者的个体情况，多因素权衡评估，尽可能在降低复发风险的同时，把控好治疗相关的不良反应，以提高用药依从性及改善患者的生活质量。
5 正在研究中的辅助强化临床试验
近年来，随着乳腺癌治疗模式的不断进步，越来越多的强化治疗方案开始进入临床试验阶段，特别是结合新兴的分子靶向药物和免疫治疗策略。这些临床试验入组的人群主要为具有高复发风险或新辅助治疗未达到pCR的患者，且覆盖了不同分子分型的乳腺癌，如靶向滋养层细胞表面抗原2的Dato-DXd联合度伐利尤单抗治疗新辅助治疗后未达到pCR的TNBC患者的Ⅲ期临床试验(TROPION)、高风险早期TNBC术后辅助治疗阶段加入吉西他滨和顺铂的联合治疗(BCTOP-T-A01)、口服选择性ER降解剂在HR阳性乳腺癌辅助治疗中的应用(CAMBRIA-1)、吡咯替尼在HER2阳性乳腺癌中的辅助强化治疗(PERSIST)，以及德曲妥珠单抗对比T-DM1新辅助治疗后未达到pCR的HER2阳性乳腺癌患者的研究(DESTINY-Breast05)。期待上述研究会有更多的阳性结果，可以进一步降低乳腺癌复发风险，提高早期乳腺癌治愈率。
6 总结
早期乳腺癌的辅助强化治疗正在迅速发展，涵盖了从TNBC到HR阳性、HER2阳性等不同分子分型，以及针对特定基因改变的个体化治疗。随着乳腺癌分子生物学研究的深入和抗肿瘤新药的加速上市，早期乳腺癌的辅助强化治疗将迎来更多创新的药物和策略。个体化治疗的未来将更加注重根据肿瘤特征和患者情况制定最优的治疗方案，以期进一步提高患者的生存率和生活质量。
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来源：肿瘤界
