多学科协作治疗（MDT）模式是结直肠癌治疗的主要发展方向。在国外，MDT已有二十多年历史，我国也在十几年前推行MDT模式，特别是在消化道肿瘤领域取得了长远发展。MDT团队包括了外科、肿瘤内科、影像、病理、放疗等学科，不仅在各期别肿瘤的治疗中发挥重要作用，并且与肿瘤精准治疗发展时段相重合，极大地推动了结直肠癌精准治疗的发展。

MDT团队不仅促进不同科室间的相互协助，发挥了各科室的技术专长，打破学科之间壁垒，为患者提供一套全面、标准、规范、有效的诊疗方案，让各个专科的技术在合适的病人、适合的时机实施精准治疗，让患者整个抗肿瘤治疗过程无缝隙连接，及时有效地完成治疗，同时也整合医院医疗资源，为患者提供更好、更优质的服务，更为年轻的医师提供一个学习、成长的平台，帮助他们更快地成长为具有专业水平的专科医师。

说到肠癌的精准治疗，一定离不开BRAF^V600E突变、RAS 突变和错配修复缺陷（dMMR）等最有治疗价值的分子标志物。RAS/BRAF 基因突变肠癌已经逐步发展出标准治疗方案，同时也有更多的研究新进展。

之所以将BRAF^V600E和RAS 基因突变作为肠癌精准治疗中最重要的环节，是因为早在十几年以前就发现BRAF^V600E突变与RAS 突变患者接受抗EGFR单抗治疗疗效有限，因此把这两个基因突变作为抗EGFR治疗疗效的负性预测因子。同时基因对于患者的预后也有显著影响，存在BRAF^V600E和RAS 基因突变的患者预后较差，特别是BRAF^V600E突变肠癌患者是预后最差的一组人群。

目前《中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌诊疗指南》推荐BRAF^V600E和RAS 基因突变且错配修复完整（pMMR）的肠癌患者一线治疗选择贝伐珠单抗联合化疗，化疗可以根据患者状况考虑单药或者两药或三药联合。当疾病进展后，二线治疗可以选择贝伐珠单抗的跨线应用，三线治疗选择包括瑞戈非尼、呋喹替尼等口服酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物或者曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）化疗药物。随着BRAF抑制剂的问世，BRAF抑制剂联合抗EGFR治疗±MEK抑制剂在二线和三线都取得了非常好的临床疗效。如果患者同时存在另一个重要标志物dMMR，KEYNOTE-177、CheckMate 142等临床研究结果显示PD-1单抗单药或联合CTLA-4抑制剂均具有良好临床疗效和生存获益。因此针对BRAF^V600E和RAS 基因突变及dMMR等状态，在临床中需要进行精准检测才能为患者制定更为科学的临床治疗策略。

随着BRAF抑制剂的问世，研究结果显示BRAF抑制剂联合西妥昔单抗等EGFR单抗±化疗或MEK抑制剂均为BRAF^V600E突变患者带来良好临床获益（目前已被CSCO指南作为二、三线治疗推荐）。相信未来随着探索的深入，一定会为这些预后不佳的患者带来更多的治疗选择和更好的治疗策略。

BRAF^V600E突变患者预后差，治疗疗效不佳，因此BRAF抑制剂的问世为BRAF^V600E突变肠癌的治疗带来了新进展。SWOG S1406研究显示维莫非尼联合西妥昔单抗和伊立替康可以显著提高患者客观缓解率（ORR），中位无进展生存期（PFS）时间达到4.2个月，总生存（OS）时间达到9.6个月。康奈非尼等其他BRAF抑制剂也进行了诸多探索，BEACON研究显示标准治疗失败后的BRAF^V600E突变肠癌患者随机接受康奈非尼±MEK抑制剂联合西妥昔单抗的双靶或三靶联合方案较对照组均有ORR、PFS和OS的显著改善。

今年的ASCO GI会议也带来了关于日本一项康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗三靶联合治疗的前瞻性研究，结果显示ORR高达27.6%，证实三靶联合方案为BRAF^V600E突变患者带来了显著的疗效提高。

除此之外，在BEACON研究的基础上又探索了康奈非尼+西妥昔单抗+PD-1抑制剂的疗效，今年ASCO年会中报道了研究非常惊艳的结果，联合方案的ORR提高至48%，中位PFS时间长达7.4个月，OS时间达到了15个月以上。因此对于BRAF^V600E突变肠癌患者，未来不仅仅需要关注靶向联合，靶向和免疫的组合有望将疗效进一步提高。

以上研究是针对BRAF^V600E突变肠癌的后线研究，目前研究也在一线治疗中积极进行尝试。ANCHOR CRC研究探索了康奈非尼+比美替尼+西妥昔单抗一线去化疗治疗BRAF^V600E突变肠癌的疗效，研究ORR欠理想，但是具有生存获益的潜力。目前针对BRAF^V600E突变肠癌的一线治疗中有两项非常重磅的研究已经在进行之中。BREAKWATER研究选择了BRAF^V600E抑制剂联合西妥昔单抗和标准化疗作为一线治疗方案，目前显示出良好的安全性。SEAMARK研究也在今年ASCO年会中公布了研究设计（纳入BRAF^V600E突变 MSI-H/dMMR患者），进行了免疫治疗联合康奈非尼和西妥昔单抗的尝试，相信这些研究一定会为BRAF^V600E突变肠癌患者发现更好的一线治疗策略，从而使患者获得更多生存获益。

此外，除了治疗方案外，对于BRAF^V600E突变肠癌可能的耐药机制也进行了深入探索，以通过对耐药机制的理解寻求更多治疗策略，包括新的BRAF抑制剂，BRAF上游、下游基因阻断和旁路激活的阻断等，这些都是未来需要探索的方向。

晚期转移性结直肠癌的一线标准化疗方案在国内外指南中均是以奥沙利铂或伊立替康为基础的即FOLFOX、CapOX或FOLFIRI方案，在此基础上，可以根据患者基因型和原发灶部位联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗，但是，依旧有部分患者身体状况无法耐受这种强度化疗，少数患者因为高敏可能出现药物过敏，针对这一类患者，治疗方案的选择非常有限且预后情况并不理想，对于这类患者国内外的标准治疗首选卡培他滨或5-氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗。

2022年CACA-RC指南基于TASCO1研究结果，对于不能耐受卡培他滨或氟尿嘧啶的患者或不能耐受强度治疗的晚期肠癌患者可以考虑选择曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗方案。2021年在ASCO-GI大会中报告了TASCO1研究进展，TASCO1是一项针对既往未接受过治疗、无法耐受以奥沙利铂或伊立替康为基础的标准化疗方案，且无法切除的转移性结直肠癌（mCRC）患者的II期研究。研究结果显示：曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）组患者mPFS时间延长1.41个月（9.23个月 vs 7.82个月），mOS时间延长4.64个月（22.31个月 vs 17.67个月）。安全性分析也提示曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗治疗具有良好的耐受性，最常发生的3/4级不良事件是中性粒细胞减少症。严重的发热性中性粒细胞减少症发生率约为4%。

曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗治疗方案毒副反应相对较低，疗效确切，在未来较长一段时间内，可作为国内不适合强烈治疗的mCRC患者及老年患者的一线治疗优选方案，并为患者带来持续的、更优的生存获益。

患者男性，61岁。

主诉：结肠癌术后6年，右腹股沟淋巴结转移4年余。

病史：

2016年9月：外院检查腹部CT：结肠占位病变。

2016年9月22日：于外院行肠镜：升结肠局限性管壁增厚。

2016年9月28日：全麻下行右半结肠切除术，术后病理：进展期右半结肠癌，浸润溃疡型，中分化管状腺癌，断端无癌，淋巴结未见转移癌0/31，Dukes分期B期，术后分期T4aN0M0  IIB期。

既往史：无特殊。

术后腹腔灌注2次（顺铂40mg+氟尿嘧啶1.0g），后行XELOX方案化疗6周期（奥沙利铂200mg d1+卡培他滨早1500mg，晚2000mg每日2次*14），末次化疗2017年5月。

2018年6月：复查腹部CT示：右腹股沟淋巴结肿大；穿刺活检：转移性腺癌，符合结肠来源。

2018年7月：行右腹股沟淋巴结放疗35次，同步口服卡培他滨化疗2周期（1500mg每日2次*14）。

2018年10月29日：复查腹部CT：前腹壁下部可见不规则软组织密度肿块，范围约4.8cm*4.2cm，与后方髂外动静脉分界不清。开始行XELOX方案化疗6周期（奥沙利铂200mg d1+卡培他滨1500mg每日2次*14）。

基因检测：KRAS  p.G12C第2外显子突变，非MSI-H；TMB：5.7个突变/Mb，PD-L1表达阴性。

2019年10月16日：复查影像学检查提示新发肺转移，建议贝伐珠单抗，患者拒绝，继续XELOX方案化疗2周期，卡培他滨口服1周期，疗效为PD。

2020年1月8日：行贝伐珠单抗500mg+雷替曲塞5.3mg+伊立替康340mg化疗1周期。因疫情原因2-5月未治疗，6月开始再次行贝伐珠单抗+雷替曲塞+伊立替康方案化疗，疗效SD。

2020年12月：因检查提示右下肢静脉血栓，停用化疗及靶向药物，建议行曲氟尿苷替匹嘧啶片化疗，患者因经济原因拒绝。

2021年1月6日：于辽宁中医药大学附属医院肿瘤科住院，右腹股沟肿胀疼痛明显，行动受限，复查彩超提示右侧股浅及腘静脉血栓形成（右侧股总、大隐静脉无法探及），予强阿片类药物止痛及利伐沙班口服抗凝治疗。

因患者拒绝化疗，2021年1月开始行信迪利单抗200mg单药免疫治疗，疗效PD。

2021年5月27日：开始口服曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）55mg每日2次 d1-5，d8-12，Q4W配合信迪利单抗免疫治疗。

疗效评价：SD，患者右腹股沟肿胀疼痛明显减轻，停用止痛药，PFS时间为10个月，主要不良反应为Ⅱ度骨髓抑制。

肿瘤标志物