专家简介

晚期结直肠癌的治疗从最初的单药化疗逐渐发展为两药、三药联合化疗，使患者生存获益达到18个月。此后，抗血管生成药物贝伐珠单抗、抗EGFR单抗西妥昔单抗及多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物如瑞戈非尼等先后应用于临床，使结直肠癌治疗进入靶向时代。化疗联合靶向治疗使患者总生存期（OS）超过24个月。

随着治疗手段的不断丰富，晚期结直肠癌的全程管理成为必然趋势，也对医生提出了更高要求。而优化全程管理的目的就是创造条件让更多患者能够接受更多药物治疗，从而达到最佳生存获益。以往结直肠癌的治疗以化疗为主，患者不良反应较重、耐受性差，生活质量大幅下降。随着瑞戈非尼、呋喹替尼等三线药物上市，靶向/无化疗方案，即“Chemo-break”方案已得到日渐广泛的应用。一项回顾性研究显示三线使用瑞戈非尼后线序贯 TAS-102 方案使患者中位OS达到17.7个月，高于 TAS-102 后线序贯瑞戈非尼组的8.1个月；REVERCE研究表明，对既往使用氟尿嘧啶、奥沙利铂及伊立替康治疗的患者，优先使用瑞戈非尼后线序贯西妥昔单抗，能够使患者中位OS达到17.4个月，高于西妥昔单抗后线序贯瑞戈非尼组的11.6个月；而在对瑞戈非尼和呋喹替尼治疗序贯顺序的真实世界研究结果显示，先使用瑞戈非尼序贯呋喹替尼的中位OS为28.1个月，而呋喹替尼序贯瑞戈非尼组仅为18.4个月，具有显著差异。这些研究都证明药物选择和治疗手段的顺序能够对患者生存造成真实影响。因此，在未来我们要进一步探索晚期结直肠癌治疗的排兵布阵，在不同阶段选择适合患者的治疗方案，从而提高患者OS和生存质量。

肿瘤治疗现在越来越规范化、精准化和个体化。在结直肠肿瘤的诊疗中，首先要诊断明确，然后进行针对性的有效治疗。规范化治疗针对不同病期、不同部位和不同要求，采取不同的治疗方法。中低位直肠癌如果发展到一定阶段，可首先进行放化疗，再做手术切除。结直肠癌容易发生肝转移，50%左右的结直肠癌患者在同期或远期发生肝转移。肝转移分为可切除和不可切除，可切除的结直肠癌肝转移患者须将肿瘤侵犯的肠道以及肝转移灶全部切除；若不可切除，又没有梗阻出血或穿孔等，部分病人可以通过转化治疗实现手术可切除。肝转移也有很多治疗办法，除了手术切除，还有微创的射频消融、放射治疗、射波刀和介入治疗血管栓塞等。手术治疗是结直肠癌患者达到NED状态的最佳治疗方案，有些肠梗阻时间太长，可分为两次手术，先做造瘘手术把肿瘤切除，再把肠道接上形成完整性。

晚期结直肠癌患者中约有4%～5%存在 MSI-H/dMMR。女性患者、肿瘤起源于右侧肠道的患者或同时发生 BRAF 突变的患者，MSI-H 的发生率更高。大量非随机对照研究表明，MSI-H/dMMR 的癌症患者对免疫检查点抑制剂，如 PD-1 抑制剂、CTLA-4 抑制剂的治疗敏感。在 KEYNOTE-177 研究中，PD-1 抑制剂组的中位无进展生存期（PFS）是化疗组的两倍以上。PD-1抑制剂组相较于化疗组，客观缓解率（ORR）更高。临床上 MSI-H/dMMR 也是预测结直肠癌治疗预后和疗效的重要指标之一，是筛选免疫治疗获益人群的一个重要生物标志物。另外 MSI-H/dMMR 在Ⅱ期结直肠癌术后的辅助化疗中也具有预测作用，因此国内外权威指南均推荐所有结直肠癌患者常规进行 MMR 或 MSI 检测。

曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）在中国的获批是基于国际多中心 RECOURSE 研究和亚太TERRA研究的结果。RECOURSE 研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）较安慰剂显著延长中位OS时间（7.1个月对比5.3个月）和中位PFS时间（2.0个月对比1.7个月），死亡风险和疾病进展风险分别降低32%和52%。

TERRA 研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）组的中位OS时间（7.8个月对比7.1个月）和PFS时间（2.0个月对比1.8个月）亦得到显著改善，死亡风险和疾病进展风险分别降低21%和57%。而且，这两项研究中，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）的不良反应均以血液学毒性为主，有症状的不良反应发生率低。鉴于其良好的安全性和耐受性，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）与其他药物联合用于肠癌也在研究中进行了探索并取得了不错的结果。

C-TASK-FORCE 研究和 DANISH 研究均显示，对于PS为0～1分的mCRC患者，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗三线治疗实现了超过4.5个月的mPFS时间，超越了既往单药三线治疗的总体水平，且未显著增加AEs。曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗4周方案治疗 mCRC 显示了良好的抗肿瘤活性。BiTS 研究确证了双周方案可在不影响疗效的前提下，明显降低中性粒细胞减少症发生率。KSCC 1602 研究也成功探索了 FTD/TPI +贝伐珠单抗用于mCRC 一线治疗的疗效和安全性。

2022年CACA-RC指南基于TASCO1研究结果，对于不能耐受卡培他滨或氟尿嘧啶的患者或不能耐受强度治疗的晚期肠癌患者可以考虑选择曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗方案。2021年在ASCO-GI大会中报告了TASCO1研究进展，TASCO1是一项针对既往未接受过治疗、无法耐受以奥沙利铂或伊立替康为基础的标准化疗方案，且无法切除的转移性结直肠癌（mCRC）患者的II期研究。研究结果显示：曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）组患者mPFS时间延长1.41个月（9.23个月对比7.82个月），mOS时间延长4.64个月（22.31个月对比17.67个月）。安全性分析也提示曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗治疗具有良好的耐受性，最常发生的3/4级不良事件是中性粒细胞减少症。严重的发热性中性粒细胞减少症发生率约为4%。

晚期 mCRC 的标准化疗方案在指南中是以奥沙利铂或伊立替康为基础的 FOLFOX 和 FOLFIRI 方案，在此基础上，可以根据基因分型联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗，但是，依旧有部分患者身体状况无法耐受加强化疗，针对这一类患者的治疗方案选择非常有限，且预后情况并不理想。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗治疗方案毒副反应相对较低，疗效确切，在未来较长一段时间内，可作为国内不适合强烈治疗的 mCRC 患者及老年患者的一线治疗优选方案，并为患者带来持续的、更优的生存获益。

专家简介

基本信息：郭xx，男，86岁。

主诉：大便性状改变2年余，便血1年余。

现病史：2年余前偶有出现大便性状改变，带少量血丝，自行应用“痔疮栓”后缓解，1年余前出现便血，2-3次/日，量少，就诊于当地医院，肛诊触及肿物，肠镜示：直肠，距肛2-7cm见溃疡型肿物，侵占1/2管周。病理诊断：（肠2-7cm）腺癌。

诊断：直肠腺癌双肺转移IV期，KRAS 突变型，MSS。高龄，患者及家属无手术意愿，全身系统治疗。

一线治疗

2021.01.14 始行“卡培他滨”方案化疗2周期。

二线治疗

于2021.03.02、2021.03.24 行“卡培他滨+贝伐珠单抗”方案化疗2周期。

三线治疗

于2021.04.14 始行“曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗”2周方案治疗至今。

患者疾病控制良好，耐受情况好。