近期，同济大学附属上海市肺科医院任胜祥教授、吴凤英教授团队与中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所分子细胞科学卓越中心陈洛南教授团队合作在MedComm（IF: 10.7）上发表题为“Differential expression of the MYC-Notch axis drives divergent responses to the front-line therapy in central and peripheral extensive-stage small-cell lung cancer”的研究论文，揭示了MYC-Notch轴表达差异是广泛期小细胞肺癌异质性及差异性治疗应答的基础。
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科任胜祥教授、吴凤英教授，中科院上海生化细胞所陈洛南教授为本研究共同通讯作者。同济大学附属上海市肺科医院罗丽波博士、毛士琦博士、杜贺医生，中科院上海生化细胞所夏瑞博士，及襄阳市第一人民医院刘倩医生为本研究共同第一作者。
小细胞肺癌（SCLC）约占总体肺癌的10%-15%，其恶性程度高、进展迅速，尤其是广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）患者预后极差。近年来，化疗联合免疫检查点抑制剂虽成为一线治疗新标准，但患者生存获益有限，缺乏有效疗效预测标志物。既往研究表明，中央型与周围型SCLC在临床特征和分子机制上存在显著差异，但两者对一线治疗的反应差异及其生物学基础尚不明确。为此，研究团队聚焦ES-SCLC的异质性，探索其治疗应答差异的深层机制，旨在为个体化治疗提供新思路。
研究团队整合了265例ES-SCLC患者的临床数据，系统比较了中央型与周围型肿瘤对化疗及化疗免疫联合治疗的疗效差异。同时，采用单细胞RNA测序技术（scRNA-seq），首次对9例初治ES-SCLC患者的肿瘤样本进行高分辨率解析，从肿瘤细胞和微环境两个维度揭示分子特征。并整合IMpower133临床试验的公共数据，进一步验证关键分子标志物的预测价值。研究发现，相较于中央型，周围型ES-SCLC对单纯化疗反应较差（客观缓解率44.8% vs. 71.2%），但在化疗免疫联合治疗中表现出更显著的生存获益（死亡风险降低56% vs. 9%）。单细胞测序揭示，周围型肿瘤中MYC-Notch轴异常激活，驱动化疗耐药；同时其微环境呈现更强的抗原呈递能力和免疫激活状态，为免疫治疗增效奠定基础。相应机制也在IMpower133研究数据中得到充分验证。此外，研究还发现抑制性Notch配体DLL3的低表达被证实是化疗联合免疫治疗疗效的独立预测因子。
总的来说，该研究首次从分子层面阐明了中央型与周围型ES-SCLC治疗应答差异的根源，为临床制定个体化治疗方案提供了重要依据。未来，针对MYC-Notch轴及DLL3的靶向药物研发，或可突破当前治疗瓶颈。
来源：上海市肺科医院官微
