董晓荣 教授

方文峰 教授

我非常认同董教授的观点。在当前国内临床实践过程中，在尚未获得FLAURA2及MARIPOSA研究的总生存期（OS）最终结果之前，我也会优先选择三代EGFR-TKI单药治疗。这主要是因为单药治疗管理方便，副作用较小。不过，今年1月份有消息称，MARIPOSA研究的OS最终结果可能为阳性，中位OS延长超过一年，这无疑是一个振奋人心的消息。需要注意的是，这两种药物（埃万妥单抗、兰泽替尼）目前在中国的可及性并不理想。我们期待未来它们在中国获批上市后，能够大幅提升药物可及性，尤其是在价格方面。在为患者选择联合治疗方案以延长生存期的同时，我们也必须兼顾治疗的安全性。这例52岁的女性患者较为年轻，如果未来这两种药物在中国可及，且患者经济条件允许，我认为可以考虑相关联合治疗方案，但目前可能还需要等待一段时间。

方文峰 教授

谢谢方教授的分享。该病例在接受奥希替尼（80mg/日）单药治疗后，咳嗽症状得到迅速缓解。经复查显示脑部及肝脏转移灶已达到完全缓解，纵隔淋巴结恢复正常，肺部原发病灶亦呈现良好治疗反应。基于当前治疗效果，请问方教授在后续随访管理方面有何建议？

方文峰 教授

针对TKI药物治疗的随访管理，我通常会安排患者在治疗第一个月进行首次复查，若首次复查确认疾病控制良好，则后续每两个月对可见病灶进行CT复查。鉴于该患者基线存在脑转移，尽管当前脑部病灶控制理想，但考虑到脑转移进展的隐匿性及严重危害性，所以需要同步开展颅脑MRI检查。

方教授阐述了影像学及血液学在随访管理中的常规应用，在此基础上，我想进一步请教董教授，您是否会开展循环肿瘤DNA（ctDNA）监测？该项检测在临床诊疗中具有何种价值？

董晓荣 教授

在临床实践中，我们并非对所有患者行ctDNA监测，仅针对部分存在特殊需求的患者开展此项检测。目前，ctDNA检测尚未完全纳入临床治疗决策的标准流程。现有研究数据表明，在接受靶向治疗过程中，若ctDNA水平显著下降甚至清除，通常提示治疗效果良好；反之，ctDNA水平升高则可能预示疾病进展。值得关注的是，当前临床研究正在探索基于ctDNA动态变化的治疗策略优化。例如，当ctDNA由阴性转为阳性或水平上升时，是否需要及时启动靶向联合化疗等强化治疗方案；又如，FLAURA2的治疗模式中，能否依据ctDNA水平变化调整化疗药物的使用。这些探索为未来精准化治疗提供了新方向。不过，需要强调的是，尽管ctDNA监测具有一定提示价值，但在现阶段的临床实践中，定期进行肺部CT及颅脑MRI仍是评估疾病控制状态与监测进展的核心手段。

补充说明该病例后续病程：患者接受治疗后的12个月内胸部CT及颅脑MRI未见明显病灶变化，但在治疗满12个月的随访时，CT检查显示肝脏出现多个新发转移病灶，累及多个肝叶，而同期颅脑MRI仍未发现异常。基于这一情况，请问两位教授在后续诊疗策略上有何建议？

董晓荣 教授

针对该患者出现的多发肝转移，结合其既往接受三代EGFR-TKI单药治疗，此情况已构成疾病进展（PD）。在这种临床情境下，我建议立即开展二次穿刺活检以系统分析耐药机制。需特别注意的是，三代EGFR-TKI耐药机制复杂，明确具体耐药机制能为后续治疗方案的选择提供重要依据。

方文峰 教授

我一般也推荐患者进行二次活检，当然也需充分尊重患者意愿。需要强调的是，尽管近年来针对三代EGFR-TKI耐药后的新型联合治疗方案（如联合MET抑制剂等）展现出一定的潜力，但在尚未获得国家药品监督管理部门正式批准之前，当前二次活检的主要价值在于帮助临床医师解析耐药机制与肿瘤进展原因。然而，受限于现有循证医学证据和获批治疗方案，我们尚无法完全基于二次活检结果直接指导临床决策。因此，在临床实践中，站在耐药机制的角度上我会积极推荐患者行二次活检，但是不会完全根据检测结果左右治疗方案。

感谢两位教授的分享。需进一步探讨的是，在临床实践中，弥漫性肝转移患者常面临穿刺活检实施困难的问题，如凝血功能异常、转移灶位置深等因素均可能限制组织获取。本病例基线液体活检时显示EGFR ex19del突变，二次活检时不仅显示突变丰度较初诊时升高，同时发现MET扩增。基于该检测结果，请问两位教授将如何制定下一步治疗方案？

董晓荣 教授

这确实是极具挑战性的临床问题。目前，NGS检测MET基因扩增阳性阈值尚缺乏统一标准，也无法确认MET扩增达到何种程度方可启用MET抑制剂联合治疗。尤其在三代EGFR-TKI耐药机制研究中，已有证据表明超过三分之一的耐药机制与c-MET信号通路相关。针对c-MET状态的评估，荧光原位杂交（FISH）技术可用于检测基因拷贝数，而免疫组化（IHC）则检测蛋白表达水平。一般认为，当FISH检测显示拷贝数增加，或IHC检测提示≥50%肿瘤细胞3+时，可判定为c-MET高表达。

参考当前临床研究进展，SAVANNAH、SACHI、SAFFRON研究均显示，在三代EGFR-TKI基础上联合MET抑制剂的治疗模式，可为c-MET高表达患者带来临床获益。研究数据表明，三代EGFR-TKI耐药后仅接受化疗的患者，中位PFS约为4个月；而针对c-MET高表达患者采用三代EGFR-TKI联合MET抑制剂治疗，中位PFS可超7个月，较单纯化疗方案具有显著优势。

然而，鉴于该病例仅通过液体活检提示MET扩增，缺乏组织学样本的验证，不符合多数临床试验的入组标准。基于此，建议与患者充分沟通后，提供两种治疗选择：其一，在患者充分知情同意的前提下，可尝试性应用MET抑制剂进行探索性治疗，但需明确该方案尚未获得适应症批准，且需结合MET基因拷贝数具体数值评估潜在疗效；其二，遵循标准治疗路径，若按照iRECIST判定为疾病进展，建议进一步通过血液学检测评估TP53和RB1状态，明确是否发生小细胞肺癌（SCLC）转化。若排除SCLC转化，可参考靶向药物耐药后的相关研究成果，采用化疗联合抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂的三联治疗模式（如ORIENT-31研究方案），或新型双特异性抗体联合化疗（如HARMONi-A研究方案）的治疗策略。

方文峰 教授

假设所有药物可及的情况下，针对该病例，我更倾向于选择EGFR-TKI联合MET抑制剂的治疗方案（但需着重指出该联合治疗方案目前尚未获批）。之所以倾向于优先采用EGFR-TKI联合MET抑制剂方案，主要基于治疗顺序对后续方案选择的影响，即在使用TKI类药物序贯目前已获批的免疫治疗方案，一般不存在明显禁忌；反之，若使用含PD-1抑制剂的免疫治疗序贯TKI治疗，则存在较高不良反应风险。因此，若EGFR-TKI耐药后MET扩增的适应症能够早日获批，临床即可优先应用TKI联合方案，再序贯采用化疗联合抗血管生成药物及免疫检查点抑制剂的治疗策略，从而降低不良反应发生率，提升患者依从性。

本次MDT模拟讨论中，我们还需探讨另一种耐药场景：若ctDNA检测在EGFR ex19del的基础上新增RET基因融合突变，我本人在临床中已遇到数例此类患者，那么针对该情况，请问两位教授如何制定治疗策略？

董晓荣 教授

对于新发的RET融合突变，需首先评估其临床意义。既往临床实践中，部分患者在三代EGFR-TKI耐药后的二次活检中，常检出多种驱动基因变异。例如，曾有患者在耐药后同时出现BRAF V600E突变、c-MET高扩增，采用第三代EGFR-TKI联合达拉非尼+曲美替尼（D+T）及c-MET抑制剂治疗后获得长达一年半的PFS，且耐受性良好。该案例提示，多重驱动基因突变介导的耐药模式在临床中具备可干预性。因此，若确认RET融合有临床意义，建议在奥希替尼基础上联用RET抑制剂进行治疗。需特别强调的是，目前国内上市的RET抑制剂尚未纳入国家医保目录，在制定治疗方案时，应充分与患者及家属进行沟通后制定个体化策略。

方文峰 教授

我非常同意董教授的意见。并补充两点临床考量：其一，对于耐药后新检出的驱动基因突变，需评估其克隆特性与变异丰度。这与初诊时NGS检测评估合并突变的逻辑一致，从"定性"与"定量"两个维度分析：首先明确该基因是否为真正的耐药驱动因素；其次判断其在肿瘤细胞中的占比，区分主克隆与亚克隆突变。若RET融合丰度较低，可能并非主导耐药机制，即便联合抑制剂也难以获得显著疗效；反之，当RET融合丰度接近EGFR突变水平时，联合治疗更有望取得理想效果。其二，从全程治疗策略规划角度，优先使用靶向联合方案有利于后续治疗衔接，若先行其他治疗模式则可能增加序贯靶向治疗的难度与风险。此外，临床决策时需与患者充分沟通联合治疗的潜在风险，包括RET抑制剂相关不良反应及经济负担。尽管TKI类药物总体安全性可控，但针对可能出现的肝毒性、血液学毒性等不良反应，仍需制定完善的管理预案，确保治疗安全性与依从性。

现假设该病例在疾病进展后，经检测未发现新的驱动基因突变，且患者未参与任何临床研究项目。请问两位教授在此时会首选何种治疗方案？

董晓荣 教授

对于此类情况，建议与患者家属进行充分的知情沟通。在明确疾病进展后，建议采用ORIENT-31研究或HARMONi-A研究中的治疗方案，这有助于延长后续靶向治疗再次应用的间隔时间。尽管临床上存在采用三代EGFR-TKI联合数个周期化疗以维持疾病控制的做法，当然其初衷是最大化靶向药物作用，但依据iRECIST及现有临床研究结果，一旦明确疾病进展，及时转换治疗方案是一种优选。

方文峰 教授

我完全认同董教授的观点。目前，HARMONi-A方案及ORIENT-31方案已成为该类患者治疗的主流选择。在这两项研究的总生存期（OS）数据正式公布前，这两种方案均具备临床应用价值。我个人也会优选这两个方案之一。

若液体活检仅检测到EGFR ex19del突变，而组织活检明确提示发生SCLC转化，在此情况下，两位将如何制定后续治疗方案？

董晓荣 教授

SCLC转化的发生机制尚存争议，目前主要存在两种学术观点：其一认为肿瘤自起源即为NSCLC与SCLC的混合型，经EGFR-TKI治疗后，小细胞肺癌成分逐渐显现；其二则主张完全转化，即肿瘤由初始的肺腺癌完全转变为SCLC。我建议采用联合治疗策略，即在持续应用EGFR-TKI的基础上联合SCLC标准化疗方案，从而同时控制两种肿瘤细胞克隆。

方文峰 教授

在临床实践中，EGFR-TKI治疗后SCLC转化的发生率约为5%甚至更低。我在遇到此类患者时也会选择EGFR-TKI基础上联合SCLC标准化疗或化疗+免疫治疗。

当患者仅出现肺部或肝脏单部位疾病进展时，是否应考虑局部消融治疗？

董晓荣 教授

方文峰 教授