一、专家访谈

专家简介

随着人们生活水平的不断提高和生活方式的改变，特别是城市居民，尤其是膳食结构的变化，中国结直肠癌发病率日趋增高，已成为全球结直肠癌年新发病例最多的国家。如果按中国城乡划分，2020年城市结直肠癌发病率已上升至中国恶性肿瘤发病率的第二位、死亡率的第四位，城市结直肠癌发病率和死亡率均高于农村；如果按中国地域划分，东部沿海经济发达地区结直肠癌发病率和死亡率均高于中部和西部地区。

在CA：A Cancer Journal for Clinicians发布的《2020年结直肠癌统计报告》指出，结直肠癌发病年轻化的趋势显著，年轻化可能与饮食结构和生活方式改变有关，但目前尚不能完全确定结直肠癌发病年轻化的原因，还需要进行更多的研究。在AACR最新发表的癌症杂志上，科学家们研究发现：到2030年，20～34岁人群的结肠癌发病率将增加90%。

中国年轻人结直肠癌发病比例也在增加，而且无论是男性还是女性，小于30岁的年轻人罹患结直肠癌已非新鲜事。中国筛查指南根据患病风险来指导人群筛查，建议高风险人群从40岁开始每年进行大便隐血检测，有条件地区直接进行结肠镜检查。年轻人在确诊为结直肠癌之前，即使有症状也很少接受大便隐血检测和结肠镜检查，从而导致误诊漏诊。因此，要重视结直肠癌发病年轻化的问题，不可忽视年轻人结直肠癌的发生风险，开展遗传性肠癌和高风险人群的筛查，提前采取干预措施，改善年轻患者的预后。

结直肠癌的预防工作，除了高危人群定期筛查与合理膳食之外，更重要的是需要引起社会的广泛参与并共同推动结直肠癌的“早筛、早诊、早治”，是具有实际意义的。社区是癌症防控的前沿哨所，是癌症筛查的第一道关口，是癌症早诊的第一道防线。因此，要联动政府各相关部门、各级医院、各媒体平台，面向社区加大癌症防控科普教育力度，提升公众和家庭防癌意识，使人们自觉养成良好的生活习惯和行为，选择健康的生活方式，合理安排膳食结构，提高公众对于结直肠癌预防、筛查、早诊早治的知晓度，使公众认识到早期结直肠癌及癌前病变早诊早治的重要性，并能够积极、主动地参与筛查与早诊早治。同时，在政府引导和监管下，优选结直肠癌筛查技术，提高筛查的普适性和可及性，加大对相关医务人员规范化筛查及医疗服务能力的培训，优化筛查流程，强化筛查与早诊的质量控制，确保筛查质量，提高阳性病例检出率，严控漏诊率。

目前肿瘤治疗越来越规范化、精准化和个体化。在结直肠肿瘤的诊治流程中，首先诊断要明确，然后进行针对性有效治疗。

首先，根据病理活检和术前影像学检查，规范TNM分期的诊断；对于可手术的结直肠癌患者，需要进行规范化的手术质量评估，包括手术操作、手术范围、术后病例标本处理、病例报告等，病例报告的规范性对于术后治疗选择非常重要；围手术期治疗方案的评估也是亟需加强规范化的环节，应依据影像学检查结果进行准确分期，根据不同复发转移的危险因素，给予不同的治疗策略，总体原则是选择有高复发风险的患者，给予一定强度的围手术期治疗，对于低复发风险患者单纯手术即可；术后随访的规范化是保证患者长期生存获益不可忽视的重要环节，结直肠癌术后的人群存在一定复发风险，没有远处转移的手术后患者，一般是术后每6-12个月复查，肠癌肝转移手术后患者则一般是每3个月密集复查，规律和规范化的随访可以给予复发患者及时的治疗，帮助患者获得长期生存。

在人类癌症中，RAS是首个被鉴定的癌基因，包括KRAS、NRAS和HRAS三种。对于晚期结直肠癌来讲，精准之路的开启，即从RAS基因开始。RAS像“开关”一样，控制着正常细胞的生长增殖。结直肠癌患者发生RAS基因突变的比例约为50%，其中以KRAS更为常见。RAS基因突变可导致EGFR信号转导通路激活，这些突变影响EGFR下游通路的组成性激活，同时干扰了正常情况下独立的EGFR信号通路。RAS基因突变可提示患者不良预后及抗EGFR单抗耐药。

针对未检测到RAS基因突变（即野生型）的不可切除的晚期肠癌，则结合原发灶部位建议是否优先选择抗EGFR单抗治疗。目前已有多项临床研究表明，RAS野生型的晚期结直肠癌患者能从抗EGFR单抗治疗中获益，患者的总生存时间显著延长，但在左、右半肠癌中获益不同，对于原发灶位于左半结肠和直肠的患者，接受化疗联合抗EGFR单抗治疗优于贝伐珠单抗，中位总生存时间可达到55个月以上。因此，对于这部分患者推荐首选化疗联合抗EGFR单抗的治疗方案，而对于右半RAS野生型肠癌，贝伐珠单抗则优于西妥昔单抗，应首选贝伐珠单抗联合化疗。

若检测到RAS基因突变，既往临床上难以有特异的靶向药物，均统一推荐采用贝伐珠单抗联合化疗作为晚期肠癌的初治方案，随着进一步对不同RAS基因突变位点生物学特点的了解以及新药的开发，目前已有特异针对KRAS G12C突变的分子靶向药物，并已进入临床，成为晚期肠癌常规治疗耐药后的选择，相信未来会有越来越多的精准治疗手段进一步延长这类预后不良的患者生存时间。

目前研究证据表明，RAS基因状态对指导靶向治疗以及预测患者预后，都有很好的指导意义。因此，各大指南均推荐结直肠癌患者常规进行RAS基因检测。

晚期转移性结直肠癌的一线标准化疗方案在国内外指南中均是以奥沙利铂或伊立替康为基础的即FOLFOX、CapOX或FOLFIRI方案，在此基础上，可以根据患者基因型和原发灶部位联合西妥昔单抗或者贝伐珠单抗，但是，依旧有部分患者身体状况无法耐受这种强度化疗，少数患者因为高敏可能出现药物过敏，针对这一类患者，治疗方案的选择非常有限且预后情况并不理想，对于这类患者国内外的标准治疗是卡培他滨或5-氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗作为首选。

2022年CACA-RC指南基于TASCO1研究的结果，对于不能耐受卡培他滨或氟尿嘧啶的不能耐受强度治疗的晚期肠癌患者可以考虑选择曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗方案，但不应该是作为常规使用方案。2021年在ASCO-GI大会中报告了TASCO1研究进展，TASCO1是一项针对既往未接受过治疗、无法耐受以奥沙利铂或伊立替康为基础的标准化疗方案的、且无法切除的转移性结直肠癌（mCRC）患者的II期研究。研究证实曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗与卡培他滨+贝伐珠单抗疗效相近，中位PFS时间分别为9.23个月和7.82个月，OS时间分别为22.31个月和17.67个月，没有显著性差异。

近年来，多项临床研究不断为曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）的临床可及性打下良好基础，DANISH研究将曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）与贝伐珠单抗联合用于mCRC二线及以上治疗，发现联合组较曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）单药组疗效更好，中位PFS时间（4.6个月对比2.6个月）和OS时间（9.4个月对比6.7个月）显著延长，且联合组安全性可控，未出现非预期的不良反应。日本C-TASK-FORCE研究和欧洲DANISH研究均显示，对于PS为0-1分的mCRC患者，曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗三线治疗实现了超过4.5个月的中位PFS时间，超越了既往单药三线治疗的总体水平，且未显著增加不良事件。曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗4周方案治疗mCRC显示了良好的抗肿瘤活性。日本BiTS研究确证了双周方案可在不影响疗效的前提下，明显降低中性粒细胞减少症发生率。日本KSCC1602研究和欧洲TASCO-1研究都成功探索了曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗用于mCRC一线治疗的疗效和安全性。

曲氟尿苷替匹嘧啶片（TAS-102）+贝伐珠单抗方案因其高效、低毒的特点为不适合强烈治疗的mCRC患者及老年患者带来了新的希望，其疗效与生存获益令人期待。

二、病例分享