早期肝癌主要是中国肝癌分期（CNLC）Ⅰa期、Ⅰb期和部分Ⅱa期适合于手术切除、局部消融、肝移植等根治性治疗，其中位生存期可超过5年。不幸的是，大多数中国肝癌患者在初诊时已属于中晚期（CNLC Ⅱb期、Ⅲa期和Ⅲb期）。这部分患者已不宜首选手术切除，而应采用非手术局部治疗和系统治疗为主的治疗。

适合接受降期治疗的患者有两类。一类是外科学意义上的不可切除，包括患者全身状况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝脏体积不足等（简称为外科学不可切除）。另一类是技术可切除，但切除以后不能获得较非手术治疗更好的疗效（简称为生物学不可切除）。

因此，外科学不可切除的CNLC Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期和外科学可切除的CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌是潜在可切除肝癌，可采用多模式、高强度的治疗策略促其转化的治疗策略；对于外科学不可切除的CNLC Ⅱb期和Ⅲa期肝癌，应遵循现行治疗规范采用循序渐进的治疗策略，兼顾治疗强度和治疗的安全性，如时机成熟也可成为可切除对象。

（1）系统药物治疗：在晚期肝癌患者中，小分子TKI或抗肿瘤血管大分子单抗联合PD-1单抗等方案（如仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗等）的有效率（ORR）达20%～40%，因此这类方案也被用于降期治疗。有报道在CNLC IIIa期患者中，采用PD-1单抗联合TKI治疗，转化切除率高达42.4%。

（2）TACE：一直以来，TACE是肝癌转化治疗的主要手段。一项单中心随机对照试验结果显示，73例接受肝移植的患者中有21例在初诊时为超米兰标准，经过TACE治疗降期后接受肝移植，随访发现转化治疗后肝移植患者的总生存期与米兰标准内的肝移植患者相似。2016年一项纳入831例中国肝癌患者的回顾性研究结果显示：对于其中82例经TACE治疗后获得缓解部分的患者，手术切除组较继续保守治疗组有更长的总生存期（49个月 vs 31个月，P=0.027）。最近，Li等分析TACE联合HAIC方案治疗初始不可手术的HCC患者的疗效，其中肿瘤长径≥10 cm的患者占56.1%。结果显示，TACE联合HAIC方案的转化率高达48.8%。

（3）HAIC：Lyu等一项研究结果显示，HAIC治疗的ORR较索拉非尼明显提高（47.8% vs 9.1%，P＜0.01），HAIC治疗组中26.1%的患者实现了降期，有机会接受局部治疗。在一项纳入肿瘤长径＞7 cm的BCLC B期肝癌患者的研究中，接受HAIC治疗的患者比接受TACE治疗的患者具有更高的后续手术切除率（23.9% vs 11.5%，P=0.004）。中山大学肿瘤防治中心He等一项前瞻性随机研究结果显示，采用FOLFOX方案的HAIC治疗联合索拉非尼的ORR及手术转化率均高于索拉非尼对照组，分别为40.8% vs 2.5%（P＜0.001），及12.8% vs 0.8%（P＜0.001）。HAIC联合免疫检查点抑制剂的治疗方案缓解率高，目前该策略也被广泛用于转化治疗的研究。

（4）选择性内放疗术（selective internal radiation therapy，SIRT）：SIRT也被称为经导管动脉内放疗栓塞术（transcatheter arterial redioembolization，TARE）。香港中文大学发表的一项纳入71例不可切除HCC患者的研究，显示26.7%的患者在SIRT治疗后肿瘤缩小＞50%，其中4例获得根治性切除，2例获得病理学完全缓解。该团队后续随访49例经化疗或SIRT治疗后成功降期获得手术切除的晚期HCC患者，其结果提示：患者5年生存率高达57%。在一项对比TACE与SIRT治疗不可切除HCC的RCT研究中，结果显示SIRT较TACE治疗具有更高的ORR（30.8% vs 13.3%，P＜0.05），SIRT组有15.4%的患者降期接受肝移植或射频消融。

（5）门脉癌栓的放疗：日本学者在一组门静脉主干或一级分支癌栓的患者中，比较了放疗序贯手术治疗和直接手术治疗的疗效，放疗仅是针对癌栓，放疗剂量30～36 Gy/10～12次，手术在放疗后2周内进行。术后病理学结果显示：放疗序贯手术组83.3%（5/6）的患者门脉主干癌栓达到病理完全坏死。放疗序贯手术组患者5年生存率为34.8%，单纯手术组为13.1%（P=0.0359）。对于技术上可切除的CNLC Ⅲa期的肝癌患者，Wei等比较了术前放疗序贯手术切除和单纯手术切除的疗效，结果发现放疗组中20.7%的患者门静脉癌栓从程氏Ⅲ型降级到Ⅱ型或从Ⅱ型降级到Ⅰ型，术前放疗序贯手术切除较单纯手术切除明显提高了患者生存。此外，放疗联合HAIC治疗可能会获得更高的转化切除率。一项回顾性研究分析了放疗联合HAIC治疗初始不可切除的局部晚期HCC患者，结果显示41例（16.9%）患者肿瘤降期后接受手术治疗，手术组和未手术组患者5年总体生存率分别为49.6%和9.8%（P＜0.001）。

肝脏具有双重血供系统，正常肝脏的肝动脉血供约占1/4、门静脉血供约3/4，而肝癌组织的肝动脉血供约90%，门静脉供血＜10%，这是血管介入治疗的理论依据。与全身化疗比较，血管介入治疗可显著提高肝癌组织中的药物浓度，同时减少化疗药物在外周血中的分布，减少全身不良反应。近年来随着微导管超选技术的发展，血管介入治疗可直接对肝癌供血动脉精确给药，进一步减少其对周围正常肝组织的损害，为二期手术切除保留更多的正常剩余肝组织。

目前TACE仍为公认的肝癌血管介入治疗的主流方法，也是传统的肝癌转化治疗方案。多项RCT的研究结果显示，TACE为初始不可切除肝癌患者创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益。然而，对于肿瘤长径＞10 cm不可切除的肝癌患者，TACE疗效并不令人满意，患者疾病控制率＜50%，手术转化成功率仅为10%。TACE对大肝癌患者转化治疗疗效不佳的原因之一可能为巨大肿瘤的供血血管及其交通支较多，由于耐受栓塞的剂量有限，不可能对肿瘤实施彻底栓塞。

因此，目前TACE会与其他方案如HAIC、免疫检查点抑制剂，或多种手段联合使用来提高肿瘤缓解率，达到转化切除的目的。2022年ASCO会议报道的IMMUTACE研究中，49例中期HCC患者接受TACE联合纳武利尤单抗治疗，ORR达71.4%，完全缓解率达16.3%。2022年ASCO-GI会议中，一项前瞻性、多中心队列研究探讨了TACE+仑伐替尼+信迪利单抗/卡瑞利珠单抗治疗晚期不可切除肝细胞癌的安全性和疗效。38例患者中，ORR高达84.2%，转化切除率为50%。

单药使用：在REFLECT研究中，仑伐替尼对比索拉非尼治疗晚期肝癌，主要观察终点为非劣的OS。结果提示，两组的中位OS时间分别为13.6个月和12.3个月，中位PFS时间分别为7.4个月和3.7个月，ORR分别为21.4%和9.2%。该研究结果使仑伐替尼成为晚期肝癌治疗的另一个基石药物。

联合免疫：在KEYNOTE-524研究中，仑伐替尼联合帕博利珠单抗方案被用于治疗晚期HCC。在可评估的100例患者中，OS时间为22.0个月，PFS时间为9.3个月，ORR为36%，疾病控制率为88%，DOR为12.6个月。LEAP-002研究是一项正在进行的III期研究，将评估仑伐替尼+帕博利珠单抗对比仑伐替尼+安慰剂作为晚期HCC患者一线治疗的安全性和疗效。由于仑伐替尼联合免疫检查点抑制剂具有较高的ORR，很多研究采用该方案用于局晚期肝癌的转化治疗，国内学者报道转化切除率可达42.4%。

联合血管介入治疗：在国内的一项回顾性研究中，共纳入120例不可切除HCC患者，其中60例接受TACE联合仑伐替尼治疗，另60例仅接受TACE治疗。两组的ORR分别为68.3%和31.7%，完全缓解率分别为10%和5%；1年PFS率分别为78.4%和6.7%；2年OS率分别为79.8%和49.2%。

用于HCC术后辅助治疗：在2022年ASCO会议中，中国学者周俭教授汇报了一项单臂、前瞻性临床研究结果，对于CNLC IIb/IIIa期患者，经R0切除术后4～6周内予以仑伐替尼辅助治疗。共42例患者纳入分析，1年RFS率为50.5%，mRFS为16.5个月。

总之，在越来越多的临床研究中，仑伐替尼正与其他各种治疗方法组成联合方案，被尝试用于不同期别的HCC患者，探索其疗效和安全性。

基本信息：性别：男，年龄：61岁，身高：160cm，体重：65kg。

主诉：右上腹胀痛6小时。

既往史：既往体健。

个人史：有30余年吸烟史，每日1包；有30余年饮酒史，每日饮酒1～2两。

家族史：无特殊。

患者2021年10月25日无明显诱因出现右上腹疼痛入我院急诊科，胸腹部增强CT提示：1、肝内占位，考虑为肝癌破裂出血可能性大，腹盆腔少量积血、积液；2、门脉右支分支内癌栓形成可能。

查体：T：36.7℃，P：110次/分，R：28次/分，BP：110/80 mmHg。神志清楚，查体合作。无贫血貌，巩膜无黄染，双肺呼吸音正常，心率110次/分，律齐。腹部未见胃肠型及蠕动波，未见腹壁静脉曲张，腹肌紧张，有压痛、反跳痛，肝脏肋下可及。肝区有叩击痛，腹部叩诊鼓音，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。

乙肝五项：HBsAg+，HBsAb-，HBeAg-，HBeAb+，HBcAb+（小三阳）；乙肝DNA拷贝数：206300 IU/ml；AFP：90906 ng/ml。

2021年10月25日 于我院行肝动脉导管栓塞术栓塞止血；

2021年11月10日至2022年5月11日 行8疗程系统药物治疗，具体为：PD-1单抗200 mg+仑伐替尼8 mg q3w；同时予以恩替卡韦抗病毒治疗。

2022年6月8日 行肝癌切除术+腹腔粘连松解术。

（1）AFP的变化：

（2）CT影像的变化：

（3）手术后病理结果：（右肝）镜下示大片坏死，仅见极少残余肿瘤成分（＜1%），周边肝组织形态尚规则，符合治疗后改变；另见淋巴结1枚，呈反应性增生（0/1）。

该患者初始诊断为CNLC Ⅲa期，因肝癌破裂出血就诊，急诊给予TACE栓塞止血。后经全身系统治疗（仑伐替尼联合PD-1单抗）治疗8周期，同时行抗乙肝病毒治疗后，AFP从90906 ng/ml降至正常；CT复查也提示为大PR，门脉右侧分支癌栓消失，最终创造了根治性切除的手术机会。术后病理结果也提示疗效非常好：MPR（残余肿瘤成分＜1%）。

值得一提的是，尽管该患者初诊肿瘤巨大（超过10 cm），且伴肝癌破裂出血，但经过TACE栓塞止血后，创造了全身治疗的机会，并最终可能使得该患者长期生存。因此，即使对于分期较晚的肝癌初治患者，仍应创造机会抗肿瘤治疗。

其次，该患者在初始诊断时判断为肿瘤不可切除。即使经过TACE治疗后，原则上后续治疗仍为系统药物姑息治疗。其中，有效率较高的系统治疗方案有仑伐替尼联合PD-1单抗，贝伐珠单抗（或类似物）联合PD-1/PD-L1单抗等方案。这些方案的疗效数据在KEYNOTE-524研究、IMbrave50、ORIENT-32等研究已经得以证实。考虑到该患者以肝癌破裂出血为初诊，因此我们没有选择含贝伐珠单抗（或类似物）为基础的联合方案，而是选择了仑伐替尼联合PD-1单抗。该方案的有效率在KEYNOTE-524研究中报道高达36%。因此，目前很多关于肝癌的转化治疗研究也都采用该方案，或在此基础上联合TACE、或HAIC、或SBRT等。2022年ASCO-GI会议中报道了国内一项前瞻性、多中心队列研究结果，该研究采用TACE+仑伐替尼+信迪利单抗/卡瑞利珠单抗治疗晚期不可切除肝细胞癌患者，ORR在38例患者中高达84.2%，转化切除率为50%。

总之，该病例显示了仑伐替尼联合PD-1单抗的方案疗效卓越。对于晚期肝癌患者，我们仍应尽量选用积极的治疗手段，以期为患者带来更多的生存机会。