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妇科肿瘤抗体偶联药物临床应用专家共识
浏览量：593     发布者：肿瘤界     时间：2025-05-06

本文刊登于《现代妇产科进展》2025年第34卷第4期


引用本文：

中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会,中华医学会妇科肿瘤学分会.妇科肿瘤抗体偶联药物临床应用专家共识[J].现代妇产科进展,2025,34 (4):241-248

DOI：

10.13283/j.cnki.xdfckjz.2025.04.001

通信作者：

姜洁,刘继红,向阳,孔北华,马丁

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妇科肿瘤抗体偶联药物临床应用专家共识pdf



摘  要

抗体偶联药物（ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体通过连接子与小分子细胞毒性药物连接而成的新型抗肿瘤药物。近年来，在血液肿瘤和多种实体瘤的临床治疗上取得显著疗效。目前ADC药物在复发和转移性妇科恶性肿瘤的治疗中亦取得重要进展，大量临床研究正在进行，全球已有3种ADC药物获批用于妇科肿瘤治疗。ADC药物在妇科肿瘤中的临床应用时间较短，临床医师缺乏临床应用经验，中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会和中华医学会妇科肿瘤学分会组织国内妇科肿瘤领域的资深专家，基于目前的临床研究证据和初步临床应用经验，经认真讨论后以投票表决的形式，形成推荐意见，达成《妇科肿瘤抗体偶联药物临床应用专家共识》。本共识仅对当前已经上市的ADC药物，在妇科肿瘤治疗中患者筛选、方案制定及不良反应管理等方面作出推荐，旨在为国内妇科肿瘤ADC药物的临床应用提供参考指导。



妇科肿瘤是严重威胁女性健康的重大疾病，其发病率有逐年升高趋势。我国癌症中心发布的最新数据表明，子宫颈癌年新发病例150700人，子宫体癌年新发病例77700人，卵巢癌年新发病例61100人，均位于我国女性恶性肿瘤发病率前十位。近年来，虽然妇科肿瘤总体生存率有所提高，但复发/转移患者的生存状况亟待改善［1］。

目前，细胞毒性药物化疗是晚期复发/转移性妇科肿瘤的主要治疗方法，但由于缺乏肿瘤细胞杀伤靶向性，毒性反应较重，且随化疗疗程数增加，肿瘤耐药性增强。如何靶向肿瘤细胞输送细胞毒性药物，同时避免损伤人体正常细胞，是肿瘤药物治疗中的瓶颈问题。抗体偶联药物（Antibody-drug Conjugate，ADC）是由靶向特异性抗原的单克隆抗体与小分子细胞毒性药物通过连接分子连接形成的新型药物，具有抗体药物的肿瘤靶向性和化疗药物的肿瘤杀伤效应。ADC能够向肿瘤细胞靶向递送多种细胞毒性药物，同时最大限度地减少健康组织损伤。自2000年第一个ADC药物获得美国FDA批准以来，全球已有超过15款ADC药物获批用于实体瘤和非实体瘤治疗。

鉴于ADC药物在妇科恶性肿瘤领域应用时间较短，在临床应用中，明确不同ADC类药物的作用机制，如何筛选患者、选择治疗方案以及管理不良反应等方面尚缺乏专业推荐。中国抗癌协会子宫体肿瘤专业委员会和中华医学会妇科肿瘤学分会共同组织国内妇科肿瘤领域的专家，通过文献检索总结各类妇科肿瘤ADC药物的临床研究证据，经集体讨论形成了本共识，用以指导ADC药物在妇科恶性肿瘤的临床应用。

1 共识制定方法和依据

1.1 邀请国内相关领域专家共同组成《妇科肿瘤抗体偶联药物临床应用专家共识》编写工作组。工作组所有参与成员均无利益冲突。本共识以应用于妇科恶性肿瘤ADC药物为目标，结合中国的实际情况，采用国际公认的证据评价与推荐意见分级、制定和评价标准（Grading of Recommendations,Assessment,Development and Evaluation，GRADE）和流程，形成有临床应用价值的共识。

1.2 系统全面检索相关文献 检索数据库包括外文数据库（Medline/PubMed Central、EMBASE、Cochrane Library）、美国临床试验登记平台、中文数据库（万方、中国生物医学文献数据库和中国知网）以及ASCO、ESMO、IGCS等会议摘要。检索关键词包括：antibody drug conjugate、ADC、ovarian cancer、endometrial cancer、cervical cancer、gynecologic malignancies、gynecologic carcinoma、gynecologic sarcoma、gynecologic neoplasm。

1.3 证据质量评价 采用目前使用最广泛的证据评价和推荐意见分级系统——GRADE，GRADE系统将证据质量分为高、中、低和极低四个水平。并考虑证据中的偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性和发表偏倚。将共识推荐强度分为强推荐和弱推荐。证据质量分级和共识推荐强度分级见表1。

2 ADC药物概述

基于细胞毒性药物的化疗一直是恶性肿瘤治疗的主要方法，然而肿瘤化疗仍面临治疗窗口狭窄、耐药增加及非特异性毒性等限制因素。因此，研发具有更强靶向能力的新型抗癌药物成为新的前沿热点。自1910年抗体-药物偶联物的概念首先被提出以来，历经90年的研发历程，首个ADC药物吉妥珠单抗终于在2000年获批用于临床。几经迭代后，最新一代的药物具有更低的免疫原性、更稳定可裂解的连接子和更高效的有效载荷，有均质且较高的抗体偶联比，能够通过旁观者效应对肿瘤细胞造成杀伤。截至目前，共计16个ADC药物获批用于临床，同时超过100个ADC候选药物正处在不同阶段的临床研究中，ADC药物已成为包括乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、尿路上皮癌等在内的多个晚期实体瘤患者的标准治疗方案［2-3］。

2.1 ADC药物的作用机制 ADC药物可通过特异性地识别肿瘤表面抗原，进入肿瘤细胞内部并释放有效载荷，杀伤肿瘤细胞［4］。有效载荷（通常为细胞毒性药物）发挥主要杀伤作用，此外抗体/补体介导的毒性作用以及旁观者效应也是部分ADC药物重要的肿瘤细胞杀伤机制［5］。

2.2 ADC药物的构成 通常ADC药物由抗体、连接子和有效载荷三部分构成。

2.2.1 抗体 ADC药物的抗体部分是通过与肿瘤细胞上高表达的特异性抗原结合而发挥作用，完成肿瘤细胞的靶向递送药物。通常情况下，抗体应与抗原具有高亲和力并容易被靶细胞内吞。此外，理想的靶抗原应在肿瘤组织高表达，而在健康组织中有限或不表达，以减少药物脱靶毒性的发生。目前的ADC药物成药靶点通常采用肿瘤细胞（过表达或驱动基因）或肿瘤微环境（脉管结构和基质）的重要抗原。其中，肿瘤驱动基因包括HER2、EGFR等，过表达抗原包括FRα、TROP2、PSMA、Mesothelin、CD56、CD70、Nectin4等，除上述靶点外，诸如VEGFR2等肿瘤脉管结构中的抗原和Collagen Ⅳ基质中的抗原也是常见的可成药抗原［3］。最后，理想的抗体应具备较低的免疫原性，尽可能地减轻机体免疫反应并延长抗体循环半衰期［6］。

2.2.2 有效载荷 有效载荷是ADC直接诱导细胞死亡的细胞毒性药物。由于ADC药物最终能够通过体循环到达肿瘤细胞内的比例十分有限，因此ADC药物采用的有效载荷通常比传统化疗药物的效力大,约高100~1000倍。基于更强的杀伤效力，ADC也可以在较低的药抗体比下发挥治疗作用。当前主流的有效载荷分为微管抑制剂和DNA损伤剂两大类。常见的微管抑制剂有奥瑞他汀（应用最广泛的为MMAE和MMAF）、美登素（应用最广泛的为DM1和DM4）、艾日布林和微管溶素等。微管抑制剂能够靶向增殖的肿瘤细胞，使细胞周期停滞并裂解细胞。而常见的DNA损伤剂包括卡奇霉素、杜卡霉素、阿霉素、吡咯苯二氮卓类和拓扑异构酶Ⅰ抑制剂等，可以通过双链断裂、烷基化、嵌合和交联来破坏DNA结构，杀伤肿瘤细胞。由于DNA损伤剂能够产生非细胞周期特异性的细胞毒性，因此在有丝分裂率较低的肿瘤中更有效。此外，越来越多的新型有效载荷也正在被纳入ADC药物的研发，如Toll样受体激动剂、NAMPT抑制剂、STING激动剂等［3,6］。

2.2.3 连接子 ADC的连接子通过共价偶联方式将抗体与细胞毒性有效载荷连接起来。理想的连接子在循环中高度稳定，仅在到达肿瘤细胞内后才释放载荷。连接子分为可裂解和不可裂解两大类。可裂解连接子利用体循环与肿瘤细胞之间的环境差异，准确释放游离的细胞毒性药物，能够提高载荷在肿瘤细胞内释放的效率，但也有可能因过早释放导致脱靶毒性。此外，被释放的有效载荷可以通过细胞膜扩散，杀伤附近的肿瘤细胞，增强药物的抗肿瘤活性，即旁观者效应。不可裂解的连接子通常依赖于单克隆抗体的溶酶体降解，此类药物释放的有效载荷通常保留了带电荷的氨基酸，限制其向细胞外扩散，因此通常不具备旁观者效应［4,6］。

2.3 主要靶点的免疫组化检测

2.3.1 叶酸受体α(FRα)检测 SORAYA及MIRASOL研究入组患者需为FRα阳性。这两项临床研究均采用VENTANA FOLR1 (FOLR1-2.1) RxDx试剂盒（小鼠单克隆抗体，克隆号FOLR1-2.1）进行FRα表达检测,并采用PS2+评分标准［中等（2+）和/或强（3+）的细胞膜染色肿瘤细胞占所有存活肿瘤细胞的比例］进行结果判读。≥75%的肿瘤细胞呈现中等强度（2+）和/或强（3+）的细胞膜染色判读为FRα阳性。基于SORAYA研究，2022年美国FDA批准了该试剂盒作为MIRV的伴随诊断试剂盒。新取活检样本或存档样本均可用于FRα免疫组化检测。

2.3.2 HER2检测 在妇科肿瘤中，目前尚缺乏统一HER2的结果判读标准。由于瘤种、入组条件以及采用的ADC药物、HER2检测试剂盒等均可能存在差异，不同的临床试验常采用不同的判读标准与阳性界值。

DESTINY-PanTumor02研究采用HercepTest试剂盒进行HER2表达检测，并参照现行美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国病理学家学会（CAP）的胃癌HER2检测指南进行结果判断［7］。IHC 0：无反应或＜10%肿瘤细胞膜染色；IHC 1+：≥10%肿瘤细胞微弱或隐约可见膜染色，仅有部分细胞膜染色；IHC 2+：≥10%肿瘤细胞有弱到中度的基底侧膜、侧膜或完全性膜染色；IHC 3+：≥10%肿瘤细胞基底侧膜、侧膜或完全性膜强染色。DESTINY-PanTumor02 研究入组患者大部分为IHC 2+或IHC 3+。

3  ADC药物在妇科肿瘤的应用及共识推荐

3.1 索米妥昔单抗（Mirvetuximab soravtansine，MIRV） MIRV是全球首个靶向FRα的新型抗体偶联药物，包含人源性FRα结合抗体、可裂解的连接子和美登素衍生物DM4，后者是一种强效的微管蛋白抑制剂。MIRV与FRα特异性结合后，FRα可将MIRV转移到细胞内部，在胞内酶的作用下连接子裂解并释放DM4。DM4抑制肿瘤细胞有丝分裂过程中的微管组装，导致细胞分裂失败和死亡。此外DM4和其衍生物能够通过旁观者效应扩散至靶细胞周围的组织中，杀伤周围的肿瘤细胞。

3.1.1 索米妥昔单抗单药治疗 SORAYA研究［8-9］（NCT04296890）是一项MIRV治疗既往接受过1~3线治疗的FRα高表达的铂耐药高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的单臂、Ⅱ期临床研究。共入组106例患者，其中105例患者的数据为疗效可评价。所有患者既往均接受过贝伐珠单抗治疗，51%的患者既往接受过3线治疗，48%的患者既往接受过聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂治疗。研究者评估的客观缓解率（objective response rate，ORR）为32.4%（完全缓解5例，部分缓解29例）。中位缓解持续时间（median duration of response，mDOR）为6.9个月。盲态独立中心（BICR）评估的中位无进展生存期（median progress free survival，mPFS）为5.5个月，中位总生存期（median overall survival，mOS）为15.0个月。亚组分析显示，无论先前的治疗线数或先前是否应用PARP抑制剂，MIRV都是有效的。30%的患者报告了≥3级治疗相关毒副反应（TRAE）。根据SORAYA研究结果，2022年11月14日美国FDA加速批准了MIRV用于治疗既往接受过1~3线系统治疗的FRα阳性、铂耐药的卵巢上皮癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者。2024年11月22日中国NMPA亦批准MIRV同样适应证的中国患者临床应用。

SORAYA中国队列（NCT05622890）［10］共计纳入35例患者，51.4%的患者既往接受过3线治疗，77.1%的患者接受过PARP抑制剂治疗，所有患者均接受过贝伐珠单抗治疗。BICR评估的ORR为35.3%，mDOR为4.4个月，mPFS为5.7个月，OS仍在随访中。34.3%的患者发生≥3级TRAE。

MIRASOL研究［11-12］（NCT04209855）是一项MIRV治疗铂耐药高级别上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌的随机对照、开放标签、Ⅲ期研究，共入组453例患者，既往接受过1~3线系统治疗并且FRα高表达，按1∶1随机分配接受MIRV或研究者选择的单药化疗（紫杉醇、聚乙二醇化脂质体阿霉素或拓扑替康）。研究者评估的mPFS分别为5.62个月和3.98个月，ORR为42.3%和15.9%，mOS为16.46个月和12.75个月，≥3级TRAE率为42%和54%。

基于上述研究证据，本共识推荐：索米妥昔单抗用于治疗既往接受过1~3线全身治疗的FRα高表达、铂耐药的卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者。证据级别：高；专家共识度：强。

3.1.2 索米妥昔单抗联合治疗

3.1.2.1 索米妥昔单抗联合贝伐珠单抗 FORWARD Ⅱ研究（NCT02606305）是一项评估MIRV联合贝伐珠单抗、卡铂、聚乙二醇化脂质体多柔比星、帕博利珠单抗或贝伐珠单抗+卡铂治疗FRα阳性晚期上皮性卵巢癌、原发性腹膜癌或输卵管癌成人患者的Ⅰb/Ⅱ期研究。在MIRV联合贝伐珠单抗治疗FRα表达的铂耐药卵巢癌患者队列中，患者既往接受过1~3线系统治疗，共入组94例患者，52%的患者既往治疗线数≥3线，59%的患者接受过贝伐珠单抗治疗。研究结果显示，患者ORR为44%，mDOR为9.7个月，mPFS为8.2个月，并且无论FRα表达水平如何以及既往是否接受过贝伐珠单抗治疗，患者均能从MIRV联合贝伐的方案中获益。安全性结果显示，≥3级TRAE发生率较低，常见的≥3级TEAE包括高血压（15%）、血小板减少（4%）、疲劳（3%）、腹泻（1%）、恶心（1%）和视力模糊（1%）。MIRV联合贝伐珠单抗治疗既往接受过1~3线系统治疗的铂敏感卵巢癌患者队列中，共入组31例患者，97%为FRα中高表达人群，ORR为48%，mDOR为12.7个月，mPFS为9.6个月［13］。

GLORIOSA研究（NCT05445778）是一项MIRV联合贝伐珠单抗对比贝伐珠单抗的国际多中心、开放标签、随机对照的Ⅲ期研究，用于FRα高表达复发性铂敏感上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌治疗缓解后或稳定后维持治疗的患者，预计于2027年3月初步完成。

基于上述研究证据，本共识推荐：索米妥昔单抗联合贝伐珠单抗用于FRα阳性的既往接受过1~3线系统治疗的铂耐药复发卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。证据级别：低；专家共识度：强。

推荐索米妥昔单抗联合贝伐珠单抗用于FRα阳性的既往接受过1~3线系统治疗的铂敏感复发性卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。证据级别：低；专家共识度：弱。

3.1.2.2 索米妥昔单抗联合卡铂 MIRV联合卡铂治疗FRα表达的铂敏感复发性卵巢癌患者为FORWARD Ⅱ研究的一部分［14-15］，既往接受的系统治疗方案数量没有上限。共入组18例患者接受联合治疗，起始剂量为MIRV 5mg/kg［调整后的理想体重（AIBW）］和卡铂AUC 4。对于所有可评估的患者（n=17），确认的ORR为71%，包括3例完全缓解和9例部分缓解，中位PFS为16.4个月，mDOR为12.1个月。在具有不同FRα表达水平的所有剂量递增队列中都观察到抗肿瘤活性，接受MIRV 6mg/kg AIBW和卡铂AUC 5的患者，ORR为89%，mDOR为12.1，mPFS为16.5个月。在所有递增队列中，中/高表达FRα的肿瘤患者的ORR为80%，mDOR为24.2个月，mPFS为15.0个月。72%（n=13）的患者继续接受MIRV维持治疗。最常见的≥3级AE是中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、腹泻和疲乏。研究最终选择MIRV 6mg/kg AIBW和卡铂AUC 5作为Ⅱ期研究的推荐剂量。

基于上述研究证据，本共识推荐：索米妥昔单抗联合卡铂用于治疗FRα阳性的铂敏感复发性卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌。证据级别：低；专家共识度：弱。

3.1.2.3 索米妥昔单抗联合卡铂和贝伐珠单抗 在FORWARD Ⅱ研究（NCT02606305）的扩展队列中，既往接受过1~2线治疗的FRα中/高表达的铂敏感复发卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者接受MIRV、卡铂和贝伐珠单抗治疗。卡铂可以根据研究者的判断在≥6个周期后停用，允许继续使用MIRV+贝伐珠单抗作为维持治疗。共入组41例患者，ORR为83%，其中9例完全缓解、25例部分缓解。mDOR为10.9个月，mPFS为13.5个月。最常见的TRAEs是腹泻（83%）、恶心（76%）、疲劳（73%）、血小板减少（71%）和视力模糊（68%）。除血小板减少症和中性粒细胞减少症外，大多数病例为≤2级，但有59%的患者因为AE至少停用一种药物［16］。

基于上述研究证据，本共识暂不推荐：索米妥昔单抗联合卡铂和贝伐珠单抗用于治疗FRα阳性的复发性铂敏感卵巢上皮性癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，索米妥昔单抗联合贝伐珠单抗作为维持治疗。证据级别：低；专家共识度：弱。

3.2 维替索妥尤单抗 （Tisotumab vedotin，TV） TV由组织因子（tissue factor,TF）导向的人单克隆抗体通过蛋白酶可裂解的连接子与微管破坏剂MMAE共价连接组成。TV靶向表达TF的细胞，并在内化时释放MMAE，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。TV具有多种作用机制模式，包括直接细胞毒性、旁观者细胞毒性、抗体依赖性细胞毒性和吞噬作用以及诱导免疫原性细胞死亡。

3.2.1 维替索妥尤单抗单药治疗 innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6试验［17］（NCT03438396）是一项多中心、开放标签、单臂、Ⅱ期研究，该研究纳入了102例患有复发性或转移性鳞状细胞癌、腺癌或腺鳞癌的宫颈癌患者，在双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗期间或之后出现疾病进展，既往因复发或转移性宫颈癌接受过≤2种全身治疗方案(辅助或新辅助化疗，伴或不伴放疗，不计入既往全身治疗方案)，且包括至少一种含铂化疗。患者每3周静脉注射1次2.0mg/kg（最高200mg）TV，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。ORR为24%，其中7例（7%）完全缓解和17例（17%）部分缓解，mDOR为8.3个月，mPFS为4.2个月，mOS为12.1个月。在28%的患者中报告了≥3级的TRAE。依据该研究结果，2021年9月美国FDA加速批准TV用于化疗期间或化疗后疾病进展的复发性或转移性宫颈癌患者。

innovaTV 301试验（NCT04697628）是一项全球、随机对照、开放标签的Ⅲ期试验,比较了TV与研究者选择的化疗在二线或三线复发或转移性宫颈癌中的疗效。502例患者在双药化疗联合或不联合贝伐珠单抗和一种PD-(L)1抗体治疗中或治疗后出现疾病进展，既往因复发或转移性宫颈癌接受过≤2种全身治疗方案，随机接受TV或研究者选择的单药标准化疗（如拓扑替康、长春瑞滨、吉西他滨、伊立替康、培美曲塞）。最新结果显示，TV可延长患者总生存期，mOS 11.5个月vs 9.5个月，死亡风险降低了30%；mPFS为4.2个月 vs 2.9个月，疾病进展或死亡的风险降低了33%；ORR为17.8% vs 5.2%，疾病控制率为75.9% vs 58.2%。任何级别的TRAEs发生率在两组间相似（98.4% vs 99.2%），≥3级TRAEs发生率为52.0% vs 62.3%［18-19］。2024年8月，维替索妥尤单抗在中国澳门获批，用于治疗化疗期间或化疗后疾病发生进展的复发或转移性宫颈癌患者。

基于上述研究证据，本共识推荐：维替索妥尤单抗用于在化疗期间或化疗后出现疾病进展的复发或转移性宫颈癌成人患者。证据级别：高；专家共识度：强。

3.2.2 维替索妥尤单抗联合治疗

3.2.2.1维替索妥尤单抗联合帕博利珠单抗 ENGOT-cx8/GOG-3024/innovaTV 205研究［20］（NCT03786081）是一项评估TV与贝伐珠单抗、帕博利珠单抗或卡铂联合用于复发性或转移性宫颈癌的Ⅰb/Ⅱ研究，无论PD-L1或TF表达状态如何。

在TV联合帕博利珠单抗治疗组中，患者既往不允许接受抗PD-(L)1治疗。在1线TV+帕博利珠单抗治疗组中，共有可评估患者32例，ORR为40.6%，中位DOR未达到，中位PFS为5.3个月，中位OS未达到。66.7%的患者发生≥3级AE，其中最常见的为贫血（12.1%）。在2/3线TV+帕博利珠单抗治疗组中，患者在既往接受≤2线治疗期间或之后出现疾病进展。共有可评估患者34例，ORR为35.3%，中位DOR为14.1个月，中位PFS为5.6个月，中位OS为15.3个月。既往接受过和未接受过贝伐珠单抗治疗的患者ORR相似（33.3% vs 37.5%）。74.3%的患者发生≥3级AE，其中最常见的为贫血（28.6%）。

基于上述研究证据，本共识暂不推荐：维替索妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于复发或转移性宫颈癌的一线治疗方案；维替索妥尤单抗联合帕博利珠单抗用于复发或转移性宫颈癌的2/3线治疗方案。证据级别：低；专家共识度：弱。

3.2.2.2 维替索妥尤单抗联合卡铂 在ENGOT-cx8/GOG-3024/innovaTV 205研究的复发转移性宫颈癌TV+卡铂1线治疗队列中，共有可评估患者33例，ORR为54.5%，中位DOR为8.6个月，中位PFS为6.9个月，中位OS未达到。78.8%的患者发生≥3级AE，其中最常见的为贫血（39.4%）、腹泻（15.2%）、恶心（15.2%）和血小板减少（15.2%）［20］。

基于上述研究证据，本共识暂不推荐：维替索妥尤单抗联合卡铂作为复发或转移性宫颈癌的一线治疗方案。证据级别：低；专家共识度：弱。

3.3 德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd，DS-8201a） T-DXd是一种靶向HER2的ADC药物，由人源化抗HER2单克隆抗体组成，通过可切割四肽连接子与Exatecan衍生物（DXd）有效载荷相连。T-DXd的细胞毒性有效载荷是一种水溶性喜树碱衍生物，比其他衍生物具有更强的拓扑异构酶I抑制活性和抗肿瘤活性。通过链间半胱氨酸偶联技术，T-DXd具有高药物抗体比，在HER2过表达的肿瘤细胞内特异性释放以诱导DNA损伤，通过细胞毒性有效载荷的膜通透性产生的旁观者效应导致靶肿瘤细胞和邻近肿瘤细胞凋亡［21］。

DESTINY-PanTumor02试验［22］（NCT04482309）一项多中心、开放标签的Ⅱ期研究，旨在研究T-DXd对HER2表达(IHC 3+/2+)的局部晚期或转移性实体瘤的疗效和安全性。该研究纳入经过至少1线系统性治疗或无有效方案的晚期、无法切除、转移性肿瘤,包括卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌在内的七个队列。研究共入组40例复发性卵巢癌患者，ORR为45%，mDOR为11.3个月，mPFS为5.9个月，mOS为13.2个月，在IHC 3+表达的卵巢癌患者中，ORR为63.6%。52.5%的患者发生≥3级不良事件。共入组40例晚期复发宫颈癌患者，ORR为50%，mDOR为14.2个月，mPFS为7.0个月，mOS为13.6个月，在IHC 3+表达的宫颈癌患者中，ORR为75%。47.5%的患者发生≥3级不良事件。共入组40例晚期复发子宫内膜癌患者，ORR为57.5%，mDOR未达，mPFS为11.1个月，mOS为26个月，在IHC 3+表达的子宫内膜癌患者中，ORR为84.6%。35%的患者发生≥3级不良事件。2024年4月5日，美国FDA加速批准T-DXd用于治疗不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤成人患者，这些患者既往接受过全身治疗且缺乏有效的替代治疗选择。

NCCH1615/STATICE试验［23］是一项T-DXd治疗既往接受标准化疗的HER2+晚期/复发性子宫癌肉瘤的多中心、单臂、Ⅱ期研究。既往化疗方案包括：紫杉醇+异环磷酰胺、紫杉醇+卡铂、多西他赛+卡铂、异环磷酰胺+顺铂。HER2高表达组22例患者，低表达组10例患者。HER2高表达组和低表达组经BICR评估的ORR分别为54.5%和70.0%，研究者评估的ORR分别为68.2%和60.0%，中位PFS分别为6.2个月和6.7个月，中位OS分别为13.3个月和未达到。20例患者（61%）发生≥3级不良事件，在6.4mg/kg组和5.4mg/kg组中的占比分别为93%和37%。

基于上述研究证据，本共识推荐：德曲妥珠单抗用于HER2阳性（IHC 3+或2+）的复发或转移性宫颈癌的二线或后续治疗；用于HER2阳性（IHC 3+或2+）的晚期或复发子宫内膜癌的二线或后线治疗；用于HER2阳性（IHC 3+或2+）的铂耐药卵巢癌患者的治疗。证据级别：中；专家共识度：强。

3.4 维迪西妥单抗（RC48）维迪西妥单抗是我国首个自主研发的ADC药物，靶向HER2抗体，通过连接子与细胞毒性药物MMAE偶联。目前已在胃癌和尿路上皮癌中获批临床应用。

布拉格治疗（PRaG）是一种创新的癌症免疫疗法，当与放疗、PD-1/L1抑制剂和粒细胞-巨噬细胞刺激因子（GM-CSF）联合使用时，会产生所需的原位疫苗效果，以激活免疫反应并调节肿瘤微环境。2023ASCO会议公布了一项RC48联合放疗、PD-1/L1抑制剂、GM-CSF和IL-2（PRaG3.0方案）治疗HER2表达的晚期实体瘤患者的多中心、Ⅱ期临床研究（NCT051115500）数据。截至2023年1月，妇科肿瘤的ORR为66.7%。其中4例卵巢癌患者，有2例患者达到部分缓解。有2例宫颈癌患者，1例达到完全缓解，1例为部分缓解。且HER2 IHC 1+与IHC 2+~3+患者反应相似［24］。

一项正在进行的Ⅱ期、开放标签、多中心篮子设计研究（NCT04965519），评估RC48单药治疗HER2表达的妇科恶性肿瘤的疗效和安全性。宫颈癌队列中，至少接受过一线含铂标准治疗后疾病进展且HER2 IHC≥1+的复发/转移性宫颈癌患者接受RC48单药治疗，截至2023年10月31日，共入组25例患者。22例可评估患者中，ORR为36.4%，mDOR为5.52个月。mPFS为4.37个月，中位OS未达到，12个月的OS率为66%。亚组分析显示，对于HER2 IHC 1+的患者获益明显，ORR为50%。≥3级TRAEs包括中性粒细胞计数减少（12%）、ALT升高（8%），没有出现眼毒性、肺部毒性或致死性TRAEs［25］。

基于上述研究证据，本共识推荐：维迪西妥单抗用于HER2表达（IHC 1+，2+，3+）复发或转移性宫颈癌患者的治疗。证据级别：中；专家共识度：强。

3.5 戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG） 戈沙妥珠单抗是一种靶向Trop-2的新型抗体药物偶联物，携带有效载荷拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38（伊立替康的活性代谢物）。Ⅱ期EVER-132-003研究探索SG治疗中国复发/转移性子宫颈癌患者，中期分析显示：共入组18例患者，9例部分缓解，ORR 50%，中位为DCR 9.2 个月，中位PFS 8.1个月［26］。

IMMU-132-01研究（NCT01631552）共入组18例先前至少接受1次系统含铂化疗的转移性子宫内膜癌患者，SG给药方案：10mg/kg，静脉滴注（第1、8天，21d为1个周期）。ORR为22.2%，中位PFS为3.2个月，中位OS为11.9个月［27］。

本指南暂不推荐：戈沙妥珠单抗用于治疗妇科恶性肿瘤。

本文推荐的抗体偶联药物应用剂量见表2,因临床研究尚未结束或证据等级较低,本共识暂不推荐的ADC药物见表3。



4 ADC药物不良反应及管理

ADC药物由针对肿瘤相关抗原的单克隆抗体、细胞毒载荷和连接子三部分组成，每一部分的组成及偶联方式的不同，造成了ADC药物的独特性和差异性。ADC的毒性主要取决于有效载荷性质，但也可能受到连接物的性质、靶抗原在非恶性细胞上的表达、旁观者效应和癌症类型的影响。脱靶毒性、非靶抗原结合以及抗体依赖性细胞毒效应为ADC药物不良反应的主要原因，而相同细胞毒载荷的不同ADC药物往往呈现出类似的不良反应类型［2,4］。ADC药物的不良反应大部分为低级别可控的不良事件，但治疗期间需及时监测及预防，及时发现及处理，尽量减少严重不良事件的发生。

4.1 特殊不良反应

4.1.1 眼部不良反应 索米妥昔单抗和维替索妥尤单抗可导致眼部不良反应，包括视力损害、角膜病变、干眼、畏光、眼痛和葡萄膜炎。在索米妥昔单抗和维替索妥尤单抗给药前应进行眼科检查，包括基线视力和裂隙灯检查。推荐使用外用皮质类固醇滴眼液，任何皮质类固醇药物的初始处方和更新应仅在裂隙灯检查后，从每次输注的前一天开始，在每只眼睛中滴一滴眼用局部类固醇，每天6次，直到第4天；然后在每个给药周期的第5~8天，每天4次。在治疗期间，建议每天至少使用4次润滑眼药水，指导患者使用润滑眼药水，并建议在眼部外用类固醇给药后至少等待10min，再滴注润滑眼药水。建议患者避免佩戴隐形眼镜，除非眼科人员建议在整个治疗期间佩戴隐形眼镜。

4.1.2 肺部不良反应 接受德曲妥珠单抗治疗的患者可能会出现严重甚至致命的间质性肺病（interstitial lung diseases,ILD）/非感染性肺炎。监测患者肺部体征和肺炎症状，建议患者在出现咳嗽、呼吸困难、发热和/或任何新发或加重的呼吸系统症状时立即报告。应通过适当的检查排除此类症状的传染性、肿瘤性和其他原因。怀疑发生ILD/非感染性肺炎的患者应进行放射影像学检查，并考虑请呼吸科医师会诊，给予停药及对症治疗。

4.1.3 心脏不良反应 接受德曲妥珠单抗治疗的患者可能发生左心室射血分数（left ventricular ejection fractions,LVEF）降低。应在开始治疗前及治疗期间定期评估LVEF。当发现LVEF降低时应通过中断治疗进行管理。如果确认LVEF小于40%或相对基线下降大于20%（绝对值）时，则永久停药。若出现有症状的充血性心力衰竭（congestive heart failure,CHF），则需永久停药。

特殊不良反应剂量调整见表4。

4.2 一般不良反应

4.2.1 血液学不良反应 ADC药物可引起骨髓抑制，贫血、中性粒细胞减少、血小板减少等较为常见，处理方式可参考化疗及靶向治疗，根据严重程度给予相应处理，动态监测血常规，必要时停药或降低剂量水平。

4.2.2 周围神经病变 监测患者的神经病变体征和症状，如感觉异常、刺痛或灼烧感、神经性疼痛、感觉异常或肌肉无力。1级不良事件一般无症状，仅在检查时发现，可暂观察。2级不良事件需停止给药，直到1级或更低，然后减少一个剂量水平。≥3级不良事件，则永久停药。

4.2.3 输液相关反应 给药前至少30min，给予皮质类固醇（如地塞米松10mg静脉注射）、抗组胺药（如苯海拉明25mg至50mg口服或静脉注射）或退热药（如对乙酰氨基酚325mg至650mg口服或静脉注射）减少输注相关反应(infusion-related reactions,IRRs)的发生。根据IRRs严重程度给予相应支持性治疗。

4.2.4 消化系统不良反应 一般为低级别，影响较小。对于可能引起恶心和/或呕吐的药物，在用药前，患者可预先使用两种或三种药物组合（如地塞米松与5-HT3受体拮抗剂和/或NK1受体拮抗剂），用于预防化疗引起的恶心呕吐。发生腹泻时，评估原因，给予对症支持治疗。在用药前及药物治疗期间应定期检测肝功能，密切关注血清转氨酶及总胆红素等相关指标，如发生肝功能异常，应及时给予对症处理及保肝治疗，根据具体情况调整用药。

4.2.5 出血 维替索妥尤单抗可导致出血事件，若出现任何级别的肺部或中枢神经系统的出血，需永久停药。对于任何其他部位的2级不良事件，需暂停治疗直至问题解决，然后以相同剂量恢复治疗。若出现任何其他部位的3级不良事件，先暂停治疗直至问题解决，然后以相同剂量恢复治疗，如再次出现则永久停药。对于任何其他部位的4级不良事件，应紧急治疗并永久停药。

4.2.6 皮肤反应 部分ADC药物可引发皮肤反应，常见的有皮肤瘙痒、干燥、皮疹、皮炎等，严重时可出现中毒性表皮坏死、Stevens-Johnson综合征。根据具体情况进行对症处理、调整用药。

5 结 语

抗体偶联药物同时克服了化疗和传统靶向治疗的局限性，拥有较强的细胞毒性和更宽的治疗窗，可以精准地靶向肿瘤细胞并发挥强大的细胞杀伤效应，作为新型的抗癌药物具有令人鼓舞的治疗潜力。目前的研究结果显示一些ADC药物在妇科肿瘤患者中疗效显著，索米妥昔单抗、维替索妥尤单抗已分别获批应用于铂耐药复发卵巢癌和复发转移性宫颈癌患者的临床治疗，有关联合用药以及其他ADC药物的大量临床研究正在进行中。ADC药物在妇科肿瘤中体现出可控的安全性，其中眼部不良事件较为特殊，但大多数为低级别事件，具有一定的可逆性，可采取积极的措施预防。由于ADC药物在妇科肿瘤中应用时间较短，有关靶点检测、患者筛选、剂量选择、方案调整、不良反应管理等临床应用标准仍需大量临床研究与临床实践逐步完善。ADC药物作为靶向性细胞毒性药物有望取代普通细胞毒性药物成为妇科肿瘤化学治疗的主要选择。


执笔专家：

姜   洁 山东大学齐鲁医院

刘继红 中山大学肿瘤防治中心

武文璐 山东大学齐鲁医院

殷爱军 山东大学齐鲁医院

冯艳玲 中山大学肿瘤防治中心

向   阳 中国医学科学院北京协和医院

孔北华 山东大学齐鲁医院

马   丁 华中科技大学同济医学院附属同济医院


共识专家（以姓氏笔画为序）：


马   丁 华中科技大学同济医学院附属同济医院

王建六 北京大学人民医院

孔北华 山东大学齐鲁医院

冯艳玲 中山大学肿瘤防治中心

曲芃芃 天津市中心妇产科医院

向   阳 中国医学科学院北京协和医院

刘继红 中山大学肿瘤防治中心

孙   阳 福建省肿瘤医院

宋   坤 山东大学齐鲁医院

张正茂 河北医科大学第四附属医院

张国楠 四川省肿瘤医院

陈晓军 同济大学附属第十人民医院

周   琦 重庆大学附属肿瘤医院

姜   洁 山东大学齐鲁医院

梁志清 陆军军医大学第一附属医院


参考文献


［1］郑荣寿,陈茹,韩冰峰,等.2022年中国恶性肿瘤流行情况分析［J］.中华肿瘤杂志,2024,46(3):221-231

［2］Tarantino P,Ricciuti B,Pradhan SM,et al.Optimizing the safety of antibody-drug conjugates for patients with solid tumours［J］.Nat Rev Clin Oncol,2023,20(8):558-576

［3］Fu Z,Li S,Han S,et al.Antibody drug conjugate:the “biological missile” for targeted cancer therapy［J］.Signal Transduct Target Ther,2022,7(1):93

［4］Drago JZ,Modi S,Chandarlapaty S.Unlocking the potential of antibody-drug conjugates for cancer therapy［J］.Nat Rev Clin Oncol,2021,18(6):327-344

［5］Hafeez U,Parakh S,Gan HK,et al.Antibody-drug conjugates for cancer therapy［J］.Molecules,2020,25(20):4764

［6］Tolcher A,Hamilton E,Coleman RL.The evolving landscape of antibody-drug conjugates in gynecologic cancers［J］.Cancer Treat Rev,2023,116:102546

［7］Bartley AN,Washington MK,Ventura CB,et al.HER2 testing and clinical decision making in gastroesophageal adenocarcinoma:guideline from the College of American Pathologists,American Society for Clinical Pathology,and American Society of Clinical Oncology［J］.Arch Pathol Lab Med,2016,140(12):1345-1363

［8］Matulonis UA,Lorusso D,Oaknin A,et al.Efficacy and safety of mirvetuximab soravtansine in patients with platinum-resistant ovarian cancer with high folate receptor Alpha expression:results from the SORAYA study［J］.J Clin Oncol 2023,41(33):2436-2445

［9］Coleman RL,Lorusso D,Oaknin A,et al.Mirvetuximab soravtansine in folate receptor alpha (FRα)-high platinum-resistant ovarian cancer:final overall survival and post hoc sequence of therapy subgroup results from the SORAYA trial［J］.Int J Gynecol Cancer,2024,34(8):1119-1125

［10］Li L,Wu Y,Li Q,et al.EP323/#463 Efficacy and safety of mirvetuximab soravtansine in Chinese patients with platinum-resistant ovarian cancer with high folate receptor alpha expression:results from IMGN853-301 (Soraya China) study［J］.Int J Gynecol Cancer 2023,33(Suppl 4):A210-A210

［11］Moore KN,Angelergues A,Konecny GE,et al.Phase III MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55) study:Initial report of mirvetuximab soravtansine vs.investigator's choice of chemotherapy in platinum-resistant,advanced high-grade epithelial ovarian,primary peritoneal,or fallopian tube cancers with high folate receptor-Alpha expression［J］.J Clin Oncol,2023,41(17_suppl):LBA5507-LBA5507

［12］Moore KN,Angelergues A,Konecny GE,et al.Mirvetuximab soravtansine in FRα-positive,platinum-resistant ovarian cancer［J］.New Engl J Med,2023,389(23):2162-2174

［13］Gilbert L,Oaknin A,Matulonis UA,et al.Safety and efficacy of mirvetuximab soravtansine,a folate receptor alpha (FRalpha)-targeting antibody-drug conjugate (ADC),in combination with bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol,2023,170:241-247

［14］Moore KN,O'Malley DM,Vergote I,et al.Safety and activity findings from a phase 1b escalation study of mirvetuximab soravtansine,a folate receptor alpha (FRalpha)-targeting antibody-drug conjugate (ADC),in combination with carboplatin in patients with platinum-sensitive ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol,2018,151(1):46-52

［15］Moore K,O'Malley D,Vergote I,et al.18/#499 Mirvetuximab soravtansine and carboplatin for treatment of patients with recurrent folate receptor alpha-positive platinum-sensitive ovarian cancer:a final analysis［J］.Int J Gynecol Cancer,2022,32(Suppl 3):A33-A34

［16］Richardson DL,Moore KN,Vergote I,et al.Phase 1b study of mirvetuximab soravtansine,a folate receptor alpha (FRα)-targeting antibody-drug conjugate,in combination with carboplatin and bevacizumab in patients with platinum-sensitive ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol,2024,185:186-193

［17］Coleman RL,Lorusso D,Gennigens C,et al.Efficacy and safety of tisotumab vedotin in previously treated recurrent or metastatic cervical cancer (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6):a multicentre,open-label,single-arm,phase 2 study［J］.Lancet Oncol,2021,22(5):609-619

［18］Martín AG,Slomovitz BM,Fujiwara K,et al.237 InnovaTV 301/ENGOT-Cx12/GOG-3057:a global,randomized,open-label,phase 3 study of tisotumab vedotin versus investigator's choice of chemotherapy in 2L Or 3L recurrent or metastatic cervical cancer［J］.Int J Gynecol Cancer,2024,34(Suppl 1):A4-A5

［19］Vergote I,González-Martín A,Fujiwara K,et al.Tisotumab vedotin as second- or third-line therapy for recurrent cervical cancer［J］.New Engl J Med,2024,391(1):44-55

［20］Vergote I,Van Nieuwenhuysen E,O'Cearbhaill RE,et al.Tisotumab vedotin in combination with carboplatin,pembrolizumab,or bevacizumab in recurrent or metastatic cervical cancer:results from the innovaTV 205/GOG-3024/ENGOT-cx8 Study［J］.J Clin Oncol,2023,41(36):5536-5549

［21］Nakada T,Sugihara K,Jikoh T,et al.The latest research and development into the antibody-drug conjugate,［fam-］ trastuzumab deruxtecan (DS-8201a),for HER2 cancer therapy［J］.Chem Pharm Bull,2019,67(3):173-185

［22］Meric-Bernstam F,Makker V,Oaknin A,et al.Efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-expressing solid tumors:primary results from the DESTINY-PanTumor02 phase II trial［J］.J Clin Oncol,2024,42(1):47-58

［23］Nishikawa T,Hasegawa K,Matsumoto K,et al.Trastuzumab deruxtecan for human epidermal growth factor receptor 2-expressing advanced or recurrent uterine carcinosarcoma (NCCH1615):the STATICE trial［J］.J Clin Oncol,2023,41(15):2789-2799

［24］Xu M,Chen R,Xing P,et al.A multicenter,phase II trial of RC48-ADC combined with radiotherapy,PD-1/PD-L1 inhibitor,GM-CSF,and sequential IL-2 (PRaG3.0 regimen) for salvage therapy in patients with HER2-expressing advanced solid tumors［J］.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):e14614-e14614

［25］Yuan G,Li G,Li Q,et al.Evaluation of the effectiveness and safety of disitamab vedotin in HER2-expressing 2L recurrent or metastatic cervical cancer (r/mCC):interim results of RC48-C018［J］.J Clin Oncol,2024,42(16_suppl):5528-5528

［26］An J,Li G,Zhang Y,et al.Sacituzumab govitecan for Chinese patients with recurrent/metastatic cervical cancer:Interim analysis of the phase II basket study EVER-132-003［J］.Gynecol Oncol,2024,190:S22

［27］Bardia A,Messersmith WA,Kio EA,et al.Sacituzumab govitecan,a Trop-2-directed antibody-drug conjugate,for patients with epithelial cancer:final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial［J］.Ann Oncol,2021,32(6):746-756

［28］Jhaveri KL,Wang XV,Makker V,et al.Ado-trastuzumab emtansine (T-DM1) in patients with HER2-amplified tumors excluding breast and gastric/gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinomas:results from the NCI-MATCH trial (EAY131) subprotocol Q［J］.Ann Oncol,2019,30(11):1821-1830

［29］Makker V,Buonocore DJ,Shen R,et al.Final analysis of multi-histology basket trial expansion of ado-trastuzumab emtansine in patients with HER2 amplified cancers［J］.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):3025-3025

［30］Santin AD,Corr BR,Spira A,et al.Efficacy and safety of sacituzumab govitecan in patients with advanced solid tumors (TROPiCS-03):analysis in patients with advanced endometrial cancer［J］.J Clin Oncol,2024,42(29):3421-3429

［31］McNamara B,Siegel ER,Harold J,et al.Preliminary results of a phase II trial with sacituzumab govitecan-hziy in patients with recurrent endometrial carcinoma overexpressing Trop-2［J］.J Clin Oncol,2023,41(16_suppl):5599-5599


来源：妇产科学进展


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