跟随肿瘤界，听点肿瘤学。大家好，这里是肿瘤界100s ASCO 2023特别篇，我是主播李静。

我在浏览今年ASCO会议的新闻时，Medscape^[1]上一则标题引起了我的注意：“晚期卵巢癌的巨大进步(Huge Step Forward in Advanced Ovarian Cancer)”。

是什么"巨大进步"呢？

细看内容，支撑这个巨大进步是DUO-O研究，即一项在化疗+贝伐珠单抗基础上、使用PARP抑制剂联合免疫治疗用于非 BRCA 突变的晚期卵巢癌，使疾病进展或死亡风险显著降低了37%^[2]。

这里面确实有两个较新的点，一是卵巢癌是冷肿瘤，对免疫治疗不敏感；二是PARP抑制剂一般都适用于有BRCA突变的卵巢癌，而对无BRCA突变的卵巢癌也有如此显著的获益，这项叫做DUO-O的研究看来确实是个不小的进步。

实际上，在2019年的ASCO年会上，DUO-O就已经在会议摘要中亮相了^[3]，当时的摘要指出，卵巢癌是个极爱复发的肿瘤，而免疫治疗、抗血管生成抑制剂和 PARP 抑制剂这个三联疗法，具有协同抗肿瘤作用，也算是卵巢癌现阶段最强新药组合了，能否实现“三英胜吕布”的效果是DUO-O研究的主要目的。此外就是描述了研究方法，没有结果，本次会议则揭示了中期分析结果。

在正式进入研究之前，我们先来简单说两句PARP的机制，因为这个缩写隐藏了太多的细节：

PARP的全称是聚ADP核糖聚合酶 (Poly ADP-ribose Polymerase) ，看名字挺复杂的，也不好懂。

比如第一个单词poly是什么意思，是指很多个酶吗？的确是的，因为ADP核糖聚合酶需要多个聚集在一起才能被激活，所以PARP的第一个字母P就是指的多个ADP核糖。

后面的ADP核糖就是指PARP的底物，PARP催化聚合的就是这个东西，把多个ADP-核糖串成ADP-核糖链，你可以把这个核糖链条理解为建筑公司盖楼时的脚手架，在断裂的DNA处形成一个脚手架，一是保护断裂的DNA，二则用来募集DNA修复蛋白，为完成DNA修复的功能打基础。

明白了PARP，那么PARP抑制剂又是怎么起效的呢？

前面说了PARP是修损伤和断裂DNA的。这时候如果有PARP抑制剂，就会把PARP和受损的DNA分离，导致DNA修复停滞。卡壳之后，DNA总这么断着也不行，于是细胞内部就开启了同源重组修复(Homologous Recombination Repair)——简称HRR——来解决PARP罢工的问题。

HRR这个团队有几个核心骨干，打头阵的就是BRCA（乳腺癌易感基因）蛋白，如果这时候有BRCA蛋白表达正常，细胞就恢复修复DNA，继续存活。但如果这时候有BRCA突变，那么HRR也就停摆了，DNA都不正常了，那么细胞也就离死不远了。

因此，当肿瘤细胞有BRCA突变的时候，同源重组团队歇菜，这时候再来点PARP抑制剂，双管齐下让肿瘤细胞DNA无法修复，就可以让肿瘤细胞精准凋亡。这个双管齐下有个专门的术语，叫做“合成致死”。

PARP抑制剂目前主要用于卵巢癌治疗缓解后的维持治疗，但亦可用于胚系BRCA突变的复发性卵巢癌的后线治疗。

言归正传，继续DUO-O研究的物语。

单从名字上看DUO是二重奏的意思，也是指度伐利尤单抗（Durvalumab），后面的O是指PARP抑制剂奥拉帕利（Olaparib），DUO-O连起来就是度伐利尤单抗+奥拉帕利的联合用药。

DUO-O是一项临床III期随机对照研究，这次ASCO会议报告的是中期分析结果，共入选了1130例新诊断 III或IV期、高级别上皮性、非BRCA突变的卵巢癌患者。

由于研究分了三组^[4]，感兴趣的朋友可以点看文稿对照着研究设计图来看，不看听我说也没关系。DUO-O研究的受试者均接受标准治疗：即是用紫杉醇/卡铂化疗加贝伐单抗，随后进行贝伐单抗维持治疗15个月，这也是组1（n=378）——即对照组的治疗方案。对第2组（n=374）和第3组（n=378）的患者，都在初始化疗阶段添加了度伐利尤单抗联合化疗，并在后续的维持治疗方案中继续使用24个月。对于第3组的患者，在第二组的基础上添加了奥拉帕利到维持治疗方案中。分组虽然复杂，您只需记住第三组是奥拉帕利+度伐利尤单抗联合组，第一组是空白对照就行了。

结果方面，本次会议上DUO-O研究公布了多项结果，其中主要有两个我认为比较关键，首先来看看上述意向治疗三分组结果。

从生存曲线图中可以看出，三组中位数PFS相比是逐渐延长的（19.3个月 vs 20.6个月 vs 24.2个月），也就是联合治疗确实优于了单一治疗，而且三联优于两联。

奥拉帕利+度伐利尤单抗组（组3）的中位数无进展生存期为24.2个月，显著优于对照组（组1）的19.3个月（p<0.0001），相比对照组（组1）肿瘤进展风险降低了37%。

因为前述PARP抑制剂对有同源修复障碍的患者疗效更好，那么对同源修复障碍阳性亚组进行观察，更能明确加用PARP抑制剂的治疗意义。最终这个亚组结果和我们预想的一样，即度伐利尤单抗加奥拉帕利组肿瘤进展的风险比对照组患者降低了51%，的确高于总体人群，提示PARP抑制剂对有同源修复障碍的患者是有明确额外作用的。

安全性方面，约90%的患者完成了试验方案。三组报告的不良反应率分别为34%、43% 和 39%；最常见的是中性粒细胞减少症，三组间发生率差别不大。

最后聊聊我对DUO-O研究的一些看法：

我去年采访吴小华教授，他提及卵巢癌有几个70%，其中一个70%的患者会在术后复发；所以卵巢癌的维持治疗就显得非常重要，但手段却相对有限，所以DUO-O带来的综合疗法，把能用的都用上了，应该说代表了目前肿瘤界卵巢癌治疗的金字塔尖了，三英确实战胜了吕布，而且取得的进步也的确可以称为“巨大”，这对于晚期卵巢癌患者来说无疑是一个福音，特别是那些有同源重组修复障碍的患者。

此外，吴教授还提及中国的卵巢癌患者中有将近28%的患者有BRCA的突变，也就是说超过70%的卵巢癌也不含有BRCA突变。所以DUO-O纳入的无BRCA突变则是代表了大多数的卵巢癌人群，无疑也扩展了PARP抑制剂的使用场景。

另外，既往卵巢癌对免疫治疗是大门紧闭，但DUO-O研究给免疫治疗开了一扇窗， 虽然目前还并不清楚度伐利尤单抗在联合治疗中的确切作用。

此外，度伐利尤单抗+奥拉帕利方案也并非只在卵巢癌这一处开花，近年来，在小细胞肺癌（MEDIOLA小细胞肺癌研究^[5]）、乳腺癌（MEDIOLA转移性乳腺癌研究^[6]）、尿路上皮癌（BATOU研究^[7]）等肿瘤中也有涉及，也都有一定的获益，只是局限在小规模的试验阶段。

本期ASCO特别篇就到这里了，感谢吴小华教授的大力支持，我是李静，感谢您的收听，我们下期见。

本期特邀审核专家

吴小华 教授

复旦大学附属肿瘤医院

主任医师、博士生导师、妇瘤科主任、妇科肿瘤多学科综合治疗团队首席专家

中国抗癌协会卵巢癌专委会主任委员

中国初级卫生保健基金会妇科专委会主任委员

上海市抗癌协会妇科肿瘤专委会前任主委

中国抗癌协会常务理事

上海市抗癌协会常务理事

中国临床肿瘤学会 (CSCO) 理事

IGCS 国际委员会委员、亚太理事提名人

SGO 教育委员会委员、执行委员

西北大学Feinberg医学院妇产科系客座教授

NCCN 国际审阅专家

Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中华妇产科学，中华临床解剖学等杂志编委

参考资料