c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（ROS1）基因融合于2007年首次报道，属于致癌分子改变，可导致ROS1激酶结构域持续激活，驱动下游信号传导异常及细胞分化、增殖和存活失调。ROS1融合是罕见遗传事件，在包括NSCLC在内的多种实体瘤中均有报道，其在NSCLC中的发生率约为0.9%-2.6%。ROS1融合阳性（ROS1+）NSCLC患者通常具有独特的临床特征，多为女性、较无驱动基因突变患者更年轻、确诊时多为晚期（III-IV期），组织学以腺癌为主，且多数无吸烟史。约1/3的ROS1+ NSCLC患者在确诊时已存在脑转移，经治患者的脑转移率可高达50%。ROS1酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现显著改善了ROS1+ NSCLC患者的临床结局，然而接受第一代TKIs治疗的患者仍会因脱靶旁路激活导致疾病进展，进而发展为难治性肿瘤、出现靶点依赖性-获得性耐药突变（如G2032R）或脑转移。

目前FDA批准了3种用于ROS1+ NSCLC的TKI：克唑替尼（crizotinib）、恩曲替尼（entrectinib）和瑞普替尼（repotrectinib）。尽管一线克唑替尼的客观缓解率（ORR）和中位无进展生存期（PFS）较化疗（CT）更优，但近50%的ROS1+ NSCLC患者会发生中枢神经系统（CNS）转移。恩曲替尼虽可通过血脑屏障，但对既往CNS进展患者的整体缓解有限（颅内[IC]ORR=11%），且对克唑替尼治疗后最常见的获得性耐药突变G2032R（发生率为30%-40%）无效。瑞普替尼虽对G2032R和脑转移有效，但多数患者会出现高发且广泛的神经系统不良事件（AE）。目前另一种新一代ROS1-TKI zidesamtinib正在ROS1+实体瘤（包括NSCLC）中开展评估。因此，ROS1+ NSCLC患者仍亟需兼具强效全身与颅内缓解、延长疾病控制、克服靶点依赖性-获得性耐药且神经系统毒性可控的治疗方案。

他雷替尼（taletrectinib）是一种口服、具有CNS活性的新一代ROS1-TKI。他雷替尼对ROS1的选择性是对TrKB的11-20倍，这种高选择抑制性表明他雷替尼可能降低神经系统AE的发生率、严重程度及类型。基于美国和日本的I期试验及TRUST-I研究的安全性导入期数据，确定其推荐II期剂量为600 mg每日一次。群体药代动力学（PK）分析集显示，他雷替尼在美日人群中的PK特征相似。

为增加样本量以更可靠的评估疗效，并验证TRUST-I中观察到的疗效和安全性结果是否适用于全球ROS1+ NSCLC患者群体，本研究对关键II期区域性TRUST-I试验（NCT04395677）和全球性TRUST-II试验（NCT04919811）的注册队列进行整合分析。

本研究的疗效分析集来自TRUST-I和TRUST-II试验关键研究队列的疗效可评估ROS1+ NSCLC患者（n=273）。安全性分析集则纳入了所有接受口服他雷替尼（600 mg/日）治疗的352例患者。研究的主要终点是经独立评审委员会确认的客观缓解率（cORR），次要终点包括颅内客观缓解率（IC-ORR）、无进展生存期（PFS）、缓解持续时间（DOR）和安全性。

研究结果（数据截至2024年6月7日）：

疗效分析集（n=273）：

TKI初治组（n=160）：cORR=88.8%，IC-cORR=76.5%；中位DOR为44.2个月，中位PFS为45.6个月。

TKI经治组（n=113）：cORR=55.8%，IC-cORR=65.6%；中位DOR为16.6个月，中位PFS为9.7个月。

G2032R突变亚组：cORR=61.5%（8/13）。

安全性分析集（n=352）：

最常见治疗相关不良事件（TEAE）为胃肠道事件（88%）、天冬氨酸转氨酶（AST）升高（72%）和丙氨酸转氨酶（ALT）升高（68%），多为1级。神经系统TEAE发生率低（头晕21%，味觉异常15%），且多为1级。TEAE致停药率仅6.5%。

研究结论：在TRUST-I和TRUST-II的整合分析中，他雷替尼在TKI初治和TKI经治患者中均展现出高且持久的整体及颅内缓解率、延长PFS，并对G2032R获得性耐药突变有效。该整合分析进一步验证了TRUST-I试验中他雷替尼的疗效和安全性特征，并确认其结果可推广至全球ROS1+ NSCLC患者群体。长期生存的额外随访仍在进行中。此外，在另一项针对局部晚期或转移性ROS1+ NSCLC初治患者的III期随机试验（NCT06564324）中，他雷替尼的安全性和疗效将与克唑替尼进行直接对比。