为了响应《“健康中国2030”规划纲要》，实现我国全民消化肿瘤早诊早治，《肿瘤界》设立“齐力荟聚-消化肿瘤频道”，聚焦消化肿瘤患者的诊断治疗。旨在报道国内前瞻性、创新性和高学术水平的关于消化道肿瘤防治的临床应用和基础研究，把握学术发展动向，促进学术交流，整体提高国内消化肿瘤防治的临床与研究水平，结合国内研究特色，以及国内临床规范制度，推动消化肿瘤防治的进步，普及推广临床规范化诊疗。
01 专家访谈
专家简介
加强癌症防控一直是健康中国行动的重点工作。今年的政府工作报告中指出，要逐步提高心脑血管病、癌症等疾病防治服务保障水平。近年来，随着健康知识的普及以及人们对癌症认知的多元化，癌症的“防”和“治”都被广泛关注。
Q1：2021年国家癌症中心发布的《中国结直肠癌筛查与早诊早治指南（2020，北京）》提示，建议人们40岁起接受结直肠癌风险评估，进一步表明肠癌早筛的重要性。请您谈谈我国结直肠癌早筛的意义，以及近年来我国在结直肠癌的“防”方面有哪些有效措施？
早期筛查的意义在于降低癌症发病率，提升早期癌症的治愈率。结直肠癌的发生发展需要10～15年，可通过有效的筛查早期发现肠道病变并进行干预切除，可以减缓患者的经济压力、身体痛苦，也可以降低全社会的诊疗成本，减轻医疗资源压力。
肠癌早期往往没有典型症状，因而会降低人们对它的警惕性，一经发现可能就出现转移，失去根治机会，所以这也提醒人们要对自己的身体变化更加关注，高危人群要尽早进行筛查。
目前国内现行的初筛手段是粪便隐血检查结合调查问卷，这种方式相比肠镜更加快速简单而且无创，但是在检测灵敏度上表现欠佳。近年来粪便DNA检测技术的加入，大大提升了肠癌防控方案的准确性，可作为我国精准医学、精准防控的强力补充。
肠癌是一种与生活方式息息相关的疾病，高脂饮食、高压熬夜、久坐不动、吸烟、肥胖、大量饮酒等因素都是导致肠癌高发的原因。此外，中老年人、有肠癌家族史、肠道腺瘤史以及患有炎性肠病8～10年久治不愈的人群，通常也被认定为肠癌高发人群，建议上述人群多关注自身身体变化，积极进行肠癌早筛。
Q2：关于结直肠癌的“治”，目前国内结直肠癌的主要治疗方式有哪些？
第一：手术治疗，这是目前最主要的治疗手段，分为开腹手术和腹腔镜手术及达芬奇机器人手术；第二：化疗，肠癌在手术切除之后，会存在复发和转移的可能，根据术后病理分期不同，高危II期及III期，术后应进行辅助化疗，防止癌细胞的扩散，提高手术治愈率，降低复发率，对于IV期肠癌，根据患者特征、肿瘤特征、基因特征和治疗意愿的不同，给于不同化疗方案；第三：放射治疗，通常用于直肠癌术前新辅助治疗和术后辅助治疗，可以降低肿瘤局部复发率；第四：靶向治疗，根据基因突变的不同，可以选择不同的靶向药物；第五：免疫治疗，对于微卫星高度不稳定（MSI-H）晚期结直肠癌可选择PD-1单抗。
肠癌的治疗方式近年来有了突飞猛进的发展，一是外科手术从过去的“开大刀”发展到微创手术，创伤大大减轻，更有利于病患者术后快速康复。二是内科的药物治疗可选择的手段增加，结合化疗、靶向、免疫等多种治疗方式，疗效比以前更好了。另外，肠癌的诊治模式也从过去的单科“单打独斗”发展到整合医学，即影像、分子病理、临床等多学科综合诊治（MDT），为患者制定个性化方案，更精准有效。
Q3：曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗被CACA-RC指南推荐作为晚期不可切除结直肠癌一线治疗方案，请您谈谈此项治疗进展将对国内结直肠癌的治疗格局产生怎样的影响？
2021年ASCO-GI大会报告了一项TASCO1研究进展，2016年4月至2017年3月，随机对153例患者进行随访，直到2020年9月1日研究结束。有21例患者（TT-B组，n=11；C-B组，n=10）仍存活并接受了检查分析。纳入的是经研究者判断不能耐受强烈治疗的患者和老年患者，既往未接受过化疗，肿瘤负荷较低，证实曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗较卡培他滨+贝伐珠单抗显著延长中位PFS时间（9.23个月对比7.82个月）和OS时间（22.31个月对比17.67个月）。
DANISH研究将曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）与贝伐珠单抗联合用于mCRC二线及以上治疗，发现联合组较曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）单药组疗效更好，中位PFS时间（4.6个月对比2.6个月）和OS时间（9.4个月对比6.7个月）显著延长，且联合组安全性可控，未出现非预期的不良反应。
日本C-TASK-FORCE研究和欧洲DANISH研究均显示，对于PS为0-1分的mCRC患者，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗三线治疗实现了超过4.5个月的中位PFS时间，超越了既往单药三线治疗的总体水平，且未显著增加不良事件。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗4周方案治疗mCRC显示了良好的抗肿瘤活性。日本BiTS研究确证了双周方案可在不影响疗效的前提下，明显降低中性粒细胞减少症发生率。日本KSCC1602研究和欧洲TASCO-1研究都成功探索了FTD/TPI+贝伐珠单抗用于mCRC一线治疗的疗效和安全性。
曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗该治疗方案毒副反应相对较低，疗效确切，在未来较长一段时间内，可作为国内不适合强烈治疗的mCRC患者及老年患者的一线治疗优选方案，带来持续的、更优的生活获益。
Q4：作为特殊群体的肿瘤患者，术后和化疗期间一般体弱，免疫力低下，在新型冠状病毒肺炎疫情尚未安全控制的时期应给予更多关注。请您谈谈当前疫情环境下，不同治疗阶段的结直肠癌患者如何进行治疗安排？
结直肠癌术后病理II期患者：初治可遵医嘱选择单药卡培他滨居家口服治疗；治疗≥4个疗程，可门诊复查或与自己的主管医生联系确认是否需要后续治疗。
结直肠癌术后病理III期患者：初治，术后4～6周内可遵医嘱选择奥沙利铂加卡培他滨联合方案；治疗≥4个疗程，可门诊复查或与自己的主管医生联系确认是否需要后续治疗。
结直肠癌晚期患者一线治疗：需要转化治疗的患者，尽量去医院治疗；治疗3～4周期后，建议来医院评估治疗疗效，经MDT评估后，适宜手术者择期手术治疗；经转化治疗后无手术机会且病情稳定的患者，可以适当延迟治疗或遵医嘱居家治疗。
结直肠癌晚期患者二线治疗：化疗进展且决定更换化疗方案的患者，建议来医院治疗；已在治疗期间且病情相对稳定，可选择居家单药维持治疗或适当延迟治疗。
结直肠癌晚期患者三线治疗：晚期靶向治疗可选择单药呋喹替尼、瑞戈非尼等口服抗血管靶向药物，或选择口服曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）居家治疗。
02 病例分享
基本信息
姓名：孙*；病房：北京医院肿瘤内科。
性别：男；年龄：55岁。
初治时间：2018年5月。
BSA：2.05m2；ECOG-PS：1分。
病史
首发症状：2017年6月 便血，DRE（-）。
2018年3月 里急后重、排便习惯改变。
2018年4月 外院肠镜：直肠占位，距离齿状线12cm，基线影像缺失。
2018年4月12日 外院行直肠癌切除术，腺癌，溃疡隆起型肿物，腹膜反折以上，侵及达浆膜层，脉管内癌栓及神经侵犯阳性，淋巴结转移（15/28），pMMR，KRAS/NRAS/BRAF野生型，术中探查考虑存在肝转移。
2018年5月17日 超声引导下肝Ⅳ段、肝Ⅱ段转移瘤射频消融。肝穿刺病理：中分化腺癌。CK20（+++），CDX-2（+++），CK7（-），AFP（-），HCC（-），Ki-67（70%+）。
既往史：体健，否认家族史。CEA 2.8ng/ml、CA199 30ng/ml，血WBC 7.49X109/L、Hb 123g/L、PLT 244X109/L，便OB（-），肝肾功能、电解质未见异常。查体：BSA：2.05m2，ECOG 1分，浅表淋巴结（-），心肺腹（-）。
入院诊断
直肠癌pT4N2M1IV期；KRAS/NRAS/BRAF野生型；pMMR；直肠癌切除术后；同时性肝转移；肝转移射频消融术后；ECOG-PS 1分。
2018-6-6 全身治疗前基线CT
2018-6-6 胸腹盆增强CT：肝内多发低密度灶，转移瘤射频治疗后改变；直肠癌术后改变。
2018-6-6 全身治疗前基线CT
一线治疗历程
BSA：2.05m2，ECOG-PS：1分。
2018-6-11/7-4/7-26/8-17/9-7/9-28/10-25/11-17 8 cycles。
贝伐珠单抗7.5mg/kg→600mg，d1，q3w；XELOX：奥沙利铂130mg/m2→250mg，d1，q3w；卡培他滨1000mg/m2→2g，bid，d1-14，q3w；AE：I度高血压。
2018-12至2019-5 贝伐珠单抗联合卡培他滨维持治疗。
疗效评价
二线治疗历程
直肠癌肝肺转移；全野生型；pMMR；ECOG 1分。
一线抗VEGF+chemo，PFS1=11m；异时性肺转移，肺转移灶1个，直径较小；肝转移灶进展。
BSA：2.05m2，ECOG-PS：1分。2019-6-14 NGS：NRAS/KRAS/BRAF/PIK3CA野生型；MSS。
2019-6-16/7-4/7-19/8-8/8-23/9-17/10-9 西妥昔单抗500mg/m2→1000mg，d1，q2w；FOLFIRI：伊立替康180mg/m2→360mg，d1，q2w；亚叶酸钙400mg/m2→800mg，d1，q2w；5-fu 400mg/m2→800mg，d1，q2w；5-fu 2400mg/m2→4750mg，d1，q2w。AE：NCI 2度皮疹。
疗效评价
三线治疗历程（MDT参与）
直肠癌肝肺转移；全野生型；pMMR；ECOG 1分。
一线抗VEGF+chemo，PFS1=11m；二线抗EGFR+chemo，PFS2=4m。
2019-11至2020-7 瑞戈非尼80mg→120mg→160mg，qd，d1-21，q4w，无副反应。
2019-11-19 肝Ⅳa段、VⅢ段转移瘤切除，Ⅳb穿刺+消融（间期肝脏核磁和超声造影评价）。
肝穿刺病理显示转移瘤肿瘤消退分级（CAP/NCCN）均为3级。
NGS：KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CA野生型。
2019-12/2020-4 胸腹盆增强CT及肝MR：肝转移消融后，肺转移基本同前。
疗效评价
四线治疗历程
直肠癌肝肺转移；全野生型；pMMR；ECOG 1分。
（2020-8 外周血NGS：KRAS/NRAS/BRAF/PIK3CAwt）
一线抗VEGF+chemo，PFS1=11m；二线抗EGFR+chemo，PFS2=4m；三线抗VEGF-TKI，PFS=8m。
BSA：2.05m2，ECOG-PS：1分。
2020-8至今 西妥昔单抗注射液1000mg q2w（2021-7因疫情原因自行停用）+曲氟尿苷替匹嘧啶60mg d1-7 q2w。AE：无。
疗效评价
肝转移灶情况
治疗过程总览
2018年10月之前因西妥昔单抗未进入国家医保目录，故未使用该药物参与治疗。患者为左半高位直肠癌多发转移，肺转移、肝转移病灶稳定，整体疗效评估SD，目前生存时间已达48个月。
病例体会
本病例有很多值得我们探讨的地方，第一，就是初始诊断及全程应该在MDT的指导下进行，可惜开始患者并没有MDT的参与，治疗上很多医生可能也会有各自的想法；第二，在治疗中我们需要反复去评估肿瘤的性质，患者对治疗的转归以及肿瘤负荷大小来决定后续的治疗方案；第三，对于肺内多发结节在适当机会尽早做局部的治疗；第四，对于RAS/RAF等野生型的左半肠癌要进行动态的ctDNA监测，给患者争取抗EGFR治疗再挑战的机会；第五，瑞戈非尼和曲氟尿苷替匹嘧啶以及呋喹替尼都是晚期肠癌三线可选择药物，由于机制不同很多研究注重于彼此前后顺序对于总生存的影响，但无论如何都使用过的比单用的OS仍较长；第六，对于RAS全野生型患者进行曲氟尿苷替匹嘧啶联合西妥昔单抗的治疗相关研究较少，未来是否可以挑战值得探索？
总体来说，晚期肠癌患者全程需要MDT参与，每次疗效评价还是需要再次了解肿瘤性质和患者对前期治疗的反应，这样才能制定出最适合患者的治疗方案，在提高生活质量的同时去延长患者的总生存。
*本文仅代表专家观点，并经专家审校。
