齐力荟聚 | 王贵玉教授结合CACA指南谈结直肠癌治疗研究进展
浏览量：146 发布者：肿瘤界 时间：2022-04-16
为了响应《“健康中国2030”规划纲要》，实现我国全民消化肿瘤早诊早治，《肿瘤界》设立“齐力荟聚-消化肿瘤频道”，聚焦消化肿瘤患者的诊断治疗。旨在报道国内前瞻性、创新性和高学术水平的关于消化道肿瘤防治的临床应用和基础研究，把握学术发展动向，促进学术交流，整体提高国内消化肿瘤防治的临床与研究水平，结合国内研究特色，以及国内临床规范制度，推动消化肿瘤防治的进步，普及推广临床规范化诊疗。
2022年迎来了我国首部《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》，由中国抗癌协会组织我国各领域肿瘤权威专家历时1年多时间集体编写完成，内容涉及结肠癌、直肠癌、肛管癌的流行病学、预防筛查及诊断，多学科整合治疗手段和全程康复管理等。参考美国NCCN和欧洲ESMO等指南，更加注重中国特点、体现整合思维。
Q1：CACA指南与NCCN/ESMO指南相比，更加重视预防，更加重视筛查。请您谈谈指南中重点提到了哪些结直肠癌的预防建议与筛查/诊断方法？
结直肠癌病因不明，可能与饮食、环境、遗传、精神等因素相关，是世界卫生组织认可的为数不多的一种可防可治的疾病。因为直肠癌的发生是一个多基因、多步骤、多阶段的过程，从早期一个小小的息肉发展成为腺瘤，到腺癌可能需要几年甚至十几年的时间。因此我们可以针对直肠癌发生的病因，采取相应的预防措施，阻止直肠癌的发生。主要预防措施包括：健康生活、体检、肿瘤筛查、处理癌前病变。CACA指南重视强调直肠癌的预防，直肠癌的预防可以分为一级预防和二级预防。一级预防主要是针对直肠发生的病因进行预防，而二级预防则要求早期发现、早期诊断、早期治疗。针对直肠癌发生的病因，我们可以选取针对性的预防措施，如健康的饮食习惯，保持合理的平衡膳食，增加高纤维素性饮食的摄入，减少高热量、高蛋白、高脂肪饮食的摄入，保持健康的生活方式，积极锻炼，保持良好作息，戒烟限酒，注重自身健康的管理，保持积极阳光的心态和良好的社会精神状态，这都有利于减少直肠癌的发生。美国自20世纪80年代推广结直肠癌（CRC）筛查，过去10年对50岁以上人群推行结肠镜检查，结肠镜筛查率从2000年的20%，提升到了2018年的61%；CRC发病率和死亡率自2000年以来以每年3%的速度快速下降；CRC 5年相对生存率从1970年代中期的50%提升至2009-2015年的64%；CRC死亡率下降归因于治疗的改善(12%)、CRC危险因素的改变(35%)和筛查(53%)。CACA指南在筛查方面尤其重视直肠癌的筛查，包括自然人群和遗传性人群的筛查。一般人群（50~74岁）常见筛查方式包括肠镜、FIT、直肠指检、多靶点粪便FIT-DNA检测。高危人群（从40岁开始或比最早确诊年龄提前10年开始）主要筛查方式是肠镜。遗传性人群中，Lynch主要是通过临床筛查及分子筛查；FAP主要是通过临床表现及基因检测筛查。直肠癌的诊断包括结合病史体征、常规检查、实验室检查、影像学检查及内镜检查。CACA指南尤其强调重视直肠指诊。直肠指诊是一种简单易行且非常重要的检查，大概有1/3的结直肠肿瘤可以通过直肠指诊发现。另外CACA指南重视内窥镜的检查，即肠镜检查。因为肠镜检查不仅是肠癌诊断的金标准，而且可以取到相应的病理。还可以对一些早期发现的肠道肿瘤进行内镜下治疗。这样既可以降低患者的负担，也可以实现疾病早期治疗的目的。不同的影像学方法对肠癌的诊断提供信息方面有着不同的意义，增强CT可以用于初诊的分期、随访和治疗的评估。磁共振成像是直肠癌的常规检查，可以用于评判新辅助治疗的效果。尿路造影适合于较大肿瘤；超声可以判断肿瘤的浸润深度，而PET-CT不作为常规推荐，如果常规诊断不能明确，或者可疑复发转移时，可以选择性使用。
Q2：请您简要谈谈CACA-RC指南中直肠癌外科治疗研究进展是怎样的？
相比美国NCCN和欧洲ESMO等指南，《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》更加重视外科规范化治疗，外科治疗原则是根治手术推荐遵循全直肠系膜切除（TME）原则，切除病灶部位及所属区域淋巴结，达到根治和器官功能保护兼顾的目的。手术团队应有丰富的盆腔外科经验或在直肠专科医生指导下实施手术。如需扩大手术范围，应有泌尿外科、妇科和骨科等手术团队配合。同时手术应遵循如下原则：肿瘤功能外科原则；损伤效益比原则；无菌无瘤原则。除此以外，《中国肿瘤整合诊治指南（CACA）》更重视外科手术平台和手术术氏的选择。NOSES是近些年来在国际上兴起的非常重要的微创手术治疗，它是指利用腹腔镜、机器人等手术平台完成体腔内直肠肿瘤的切除，经自然孔道取出到体外，具有术后离床活动及排气时间缩短、术后疼痛轻微、舒适度增加、术野暴露更加清晰、增加患者自信度、减轻患者心理压力、腹壁美容效果良好、改善社会心理状态、腹壁功能障碍少等优势。Q3：CACA-RC指南推荐曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗作为晚期不可切除结直肠癌一线治疗方案，请您谈谈该项研究成果的依据以及未来对临床治疗具有怎样的意义？
日本C-TASK-FORCE研究和欧洲DANISH研究均显示，对于PS为0~1分的mCRC患者，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗三线治疗实现了超过4.5个月的中位无进展生存期（PFS），超越了既往单药三线治疗的总体水平，且未显著增加不良事件（AEs）。曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗4周方案治疗mCRC显示了良好的抗肿瘤活性。日本BiTS研究确证了双周方案可在不影响疗效的前提下，明显降低中性粒细胞减少症发生率。日本KSCC 1602研究和欧洲TASCO-1研究都成功探索了FTD/TPI+贝伐珠单抗用于mCRC一线治疗的疗效和安全性。TASCO1研究中，对于不适合强化治疗的初治mCRC，曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗表现出令人鼓舞的疗效、可控的安全性且不损害患者生活质量。更大规模的国际多中心研究正在进行中，结果令人期待。晚期结直肠癌依然是困扰结直肠肿瘤治疗的瓶颈问题。因为晚期结直肠癌的发生通常预示着预后相对较差、患者生存期不长，但依然有治愈的可能，这个时候就关系到我们能否选择正确合理的用药方案。通常情况下，晚期不可切除的结直肠癌患者ECOG评分较高，可以选择较强烈的治疗方案；身体状况较差、老年、合并心肺功能并发症或不耐受强烈治疗方案的患者，则可推荐曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）+贝伐珠单抗作为晚期不可切除直肠癌的姑息一线治疗方案，该治疗方案毒副反应相对较低，疗效确切，即使在一些患者出现5-FU耐药、卡培他滨耐药或出现手足综合征，依然可选。Q4：相比于肺癌、肝癌，结直肠癌即使到了晚期阶段，仍然有“潜在可切除”的转化治疗机会，患者仍有手术机会，甚至治愈的可能。请结合CACA-RC指南谈谈，在临床中如何综合评估晚期结直肠癌转化治疗和强化治疗的价值，如何设计整体治疗策略，实现最佳的全程管理，从而延长患者生存期。
肝转移（特别是不可切除的肝转移）是目前晚期结直肠癌治疗的重要方向之一，大致分为可切除、不可切除和潜在可切除三种类型。可切除的结直肠癌肝转移患者，推荐早切除是毋庸置疑的，实现最大限度地提高患者生存获益的目的。而对于潜在可切除和不可切除的结直肠癌肝转移患者，在治疗选择上尤为重要，相比其他恶性肿瘤，即使是发生肝转移、肺转移的晚期结直肠癌，也是具有治疗价值的。对于晚期结直肠癌，无论是初诊即晚期，还是术后复发转移的患者，诊断后都需要通过多学科讨论，明确是否可以达到根治性切除并行围手术期化疗。晚期结直肠癌大致分为可切除、不可切除和潜在可切除三种类型。可切除的结直肠癌肝转移患者，推荐早切除是毋庸置疑的，实现最大限度地提高患者生存获益的目的。根治性切除难度过大的潜在可切除患者，则需要通过化疗、靶向药物等治疗缩瘤、延缓肿瘤进展并减轻症状。对于这部分患者，我们通常首选高缓解率、能够带来明显缩瘤的方案，同时根据患者的个体情况，例如年龄、一般状况、基础疾病、肿瘤部位、是否存在KRAS/BRAF/NRAS等基因突变、经济条件来进行方案的调整。经过转化治疗后，转化成功获得原发灶和转移灶R0切除的患者，一般建议术后继续辅助化疗完成围手术期总共半年的治疗。未转化成功的患者则进入和晚期不可切除的患者一样的解救治疗阶段。对于不可切除的晚期结肠癌患者，需要进行以化疗联合靶向治疗的全身治疗，结合局部治疗，实现延长生存的目的。不可切除的晚期结直肠癌一线治疗药物选择非常重要，靶向药物的选择主要取决于患者RAS/RAF基因突变的状态。需要注意的是，若这类患者体能状态差，不能耐受强烈治疗，由于西妥昔单抗联合卡培他滨有可能增加不良反应，还是推荐贝伐珠单抗+氟尿嘧啶类药物治疗。对于经过治疗仍然无法行手术切除或疾病稳定的患者，可以进入到维持治疗阶段。若一线治疗后患者疾病出现进展，则需要根据一线治疗方案来制定后续治疗策略，临床上一般选择一线治疗未使用过的化疗药物联合靶向治疗。晚期结直肠癌的三线治疗，目前可选择的方案非常丰富，MSI-H的患者可选择PD-1单抗，而MSS型患者可选择的化疗药物包括雷替曲塞、曲氟尿苷替匹嘧啶等；小分子的靶向药物有呋喹替尼、瑞戈非尼等。联合治疗模式包括regonivo、“幸福组合”等，较单药TKI治疗有更高的有效率。总而言之，晚期结直肠癌的全程管理坚持多学科、全病程的理念，主要目标是延长生存期；不可切除的转移性结直肠癌是全程管理的主要关注对象，方案选择贯穿转化治疗、一线治疗、二线治疗及后续治疗全过程；副反应的防治同样重要。基本信息：患者女，62岁，身高161cm，体重64Kg。入院体格检查：浅表未触及肿大淋巴结，心肺功能无明显异常，右上腹有轻压痛，无反跳痛及肌紧张，直肠指诊未触及肿物；ECOG评分：1分；PS评分：1分；CRS评分：3分；体表面积（body surface area，BSA）：1.65 m2。辅助检查：肠镜示距肛门65 cm处有一肿物，占肠腔2/3周，阻塞肠腔致无法继续进镜。肠镜病理示腺癌。CT平扫示升结肠管壁不规则增厚，病变累及浆膜面，系膜内多发肿大淋巴结，肝多发占位，可疑转移瘤。进一步行肝胆脾256排增强CT示肝Ⅳ、Ⅵ、Ⅷ段各有一枚转移瘤，最大直径27 mm。肿瘤标志物：CEA 6.64 ng/ml，CA19-9 13.26 U/ml。临床诊断：结肠腺癌（cT3NxM1a）IVa期，肝多发转移瘤。影像科及病理科：患者经病理确诊为结肠腺癌，影像分期考虑为cT3NxM1a期，诊断为转移性结肠癌。肝脏外科：患者三处肝转移灶评估为初始可切除，但患者CRS评分较高，目前手术创伤较大且复发风险高。结直肠外科：患者原发灶有间断性出血症状，全身状态尚可，无贫血，可优先行综合治疗。放疗科：右半结肠癌肝转移优先全身化疗，暂不考虑加入放疗。肿瘤内科：患者基因检测结果为BRAF、EZH2、FAT4、SPEN错义突变，微卫星稳定型（MSS），建议行新辅助治疗后再次评估，但应警惕原发灶出血、结肠梗阻等情况。讨论总结：患者为结直肠癌肝转移初始可切除组，考虑到原发灶暂无明显症状且CRS评分较高，建议优先进行新辅助治疗，拟采用XELOX+贝伐珠单抗治疗4个周期后再次进行MDT评估。患者完成第2周期XELOX+贝伐珠单抗治疗后出现腹痛、黑便症状，腹痛以右上腹为主，呈阵发性，伴间断性停止排气、排便。查体：右上腹压痛，无反跳痛，轻度肌紧张。腹部立位平片提示腹部肠管扩张积气，部分肠管内可见气液平，考虑肠梗阻。复查肝胆脾256排增强CT，未见新增转移病灶，三处肝转移灶直径变化不明显。患者复查血常规无贫血指征，肿瘤标志物此次未查。按肠梗阻给予对症治疗。讨论提出：患者在完成第2周期XELOX+贝伐珠单抗治疗后出现腹痛、便血及肠梗阻症状，根据患者的病情变化再次进行MDT讨论。肿瘤内科：患者原发灶症状明显，应中止内科治疗，考虑外科介入。结直肠外科：患者原发灶有出血、肠梗阻表现，拟行手术治疗。肝脏外科：患者一般状态尚可，增强CT未见新增转移病灶，三处肝转移灶为初始可切除，可试行同期手术。讨论总结：患者第一次MDT讨论诊断为转移性结肠癌，考虑到原发灶暂无明显症状且CRS评分较高，建议优先进行新辅助治疗，拟采用XELOX+贝伐珠单抗治疗4个周期后再次进行MDT评估。但患者完成第2周期治疗后出现腹痛、便血及肠梗阻症状，遂进行第二次MDT讨论，根据患者病情变化，需要中止内科治疗，行原发灶切除手术。结合肝脏外科意见，拟同期手术治疗，术后根据病理情况继续全身治疗，进行术前准备。图注：术前肝胆脾256排增强CT结果
（2）手术治疗
患者于全麻下行腹部无辅助切口经阴道取出标本的腹腔镜下右半结肠癌根治术+左半肝切除+肝Ⅵ、Ⅷ段转移瘤切除术。术中探查，肿瘤位于升结肠上段，未侵出肠壁，肝Ⅵ、Ⅷ段转移瘤于肝表面可见。术中沿肠系膜上静脉走行方向依次结扎回结肠动静脉，右结肠动静脉及中结肠动脉右支，清扫至第三站淋巴结。充分游离系膜，裸化横结肠及距回盲部10 cm处回肠系膜，行腹腔镜下回肠-横结肠侧侧吻合，切除标本并放入标本袋内封闭（同NOSES-Ⅷ式操作步骤）。而后于腹腔镜下切除肝左外叶、肝Ⅵ、Ⅷ段转移瘤，另置标本袋内。助手以碘伏水冲洗阴道后，术者以超声刀打开阴道后穹隆，经阴道拖出标本，倒刺线关闭阴道后穹窿切口。手术用时350 min，术中出血量50 ml，手术过程顺利，术后患者安返病房。患者术后24 h离床活动，术后36 h排气，次日进少量流质饮食。术后恢复顺利，无明显疼痛感，病理为ypT3N1bM1a期，切缘均阴性。患者通过原发灶和肝转移灶的同期NOSES手术达到R0切除，实现了根治性手术，避免了分期手术带来的创伤和治疗花费。同时，受益于NOSES手术带来的微创效果，术后无明显疼痛感且能够更早的离床活动和恢复进食。术后1个月复查肿瘤标志物均正常，继续于我院完成XELOX+贝伐珠单抗方案化学治疗6个周期。术后半年复查未见复发及转移征象，复查时肿瘤标志物为CEA：2.13 ng/ml，CA19-9：9.44 U/ml。现患者规律随访中，一般状态良好，无复发及转移征象。
