2026年11月4日，国际顶级医学期刊Nature Medicine（IF 52.5）刊发一项可切除Ⅱ-ⅢB期非小细胞肺癌围术期Ⅱ期临床研究成果（AK112-205）。天津医科大学肿瘤医院肺部肿瘤科王长利教授、岳东升教授、张真发教授牵头开展这项多中心、非随机、非对照Ⅱ期研究以评估PD-1/VEGF双特异性抗体依沃西围手术期方案的疗效与安全性。
研究提示依沃西联合化疗围手术期治疗可切除Ⅱ-ⅢB期非小细胞肺癌的主要病理缓解率达70.1%，达到主要研究终点。该方案安全性可控，无3 级及以上出血事件，不影响手术开展，鳞癌患者获益更显著，持续ctDNA阴性可提示更高的病理完全缓解率，为可切除非小细胞肺癌围手术期免疫治疗提供中国原创循证依据。
天津医科大学肿瘤医院赵晓亮、张彬、李晨光为本文共同第一作者，王长利教授为通讯作者，岳东升教授、张真发教授为共同通讯作者。
聚焦临床热点
肺癌是我国发病率、死亡率最高的恶性肿瘤，根治手术是实现肺癌患者长期生存的核心手段，但初诊仅不足四分之一患者有根治手术机会，对部分局部晚期患者而言，即便完成根治切除，术后复发、乃至远处转移的风险仍然存在，预后不容乐观。从治疗手段上看，传统新辅助化疗转化获益极其有限；虽然新辅助免疫联合化疗已纳入指南，成为局部晚期NSCLC患者的标准方案，但由于肿瘤微环境的免疫抑制与异常血管生成限制了治疗效果，不同人群获益差异明显，鳞癌、Ⅲ期局部晚期、PD-L1阴性患者对传统免疫方案应答欠佳，传统PD-1/PD-L1免疫单抗疗效瓶颈明显，是亟待突破的临床热点和难题。
围绕这一问题，王长利教授团队长期开展非小细胞肺癌围手术期化免治疗和新模式治疗的探索，是全国最早进入这一方向的团队之一：曾创造了Checkmate816全球单中心入组例数最多的记录；领衔全国多中心Ⅲ期临床试验RATIONALE315等；相关研究结果在Ann Oncol（IF=65.4）、Lancet Respir Med（IF=34.7）、Signal Transduct Target Ther（IF=81.2）等顶刊发表，改写临床实践。全国领衔推出围手术期免疫规范化治疗专家共识，为全国NSCLC围术期免疫治疗提供规范化操作建议。针对经典围术期化免治疗方案疗效进入瓶颈，还通过ALTER-L043等多个研究，探索去化疗和抗血管治疗等治疗新模式。此次研究的内容和方向正是依托国产原研PD-1/VEGF依沃西单抗，探索“免疫+抗血管±化疗”全程围手术期治疗新模式，以期为患者寻找更优的新辅助治疗方案。
研究设计
双队列同步探索，共计入组90例患者，兼顾联合方案与去化疗策略。本项多中心、非随机、非对照Ⅱ期研究（临床试验注册号：NCT05247684），设置两个队列：队列1采用新辅助依沃西单药，探索去化疗的可行性；队列2采用新辅助依沃西联合化疗。两组患者完成新辅助治疗后接受根治手术，术后均继续依沃西辅助治疗，实现围手术期全程干预。
研究主要终点为主要病理缓解率（MPR）和安全性指标；次要研究终点为完全病理缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）、T分期降期率、R0切除率、EFS，同时设立基于临床特征的亚组疗效等探索性终点。
研究设计亮点突出：其一，全程双抗围术期干预，兼顾术前缩瘤降期与术后巩固，持续抑制微小残留病灶；其二，同步设置单药与联合化疗队列，探索去化疗方案，为化疗不耐受患者提供潜在选择；其三，纳入鳞癌、Ⅲ期、PD-L1阴性等难治人群，其中Ⅲ期患者比例81.0%（其中ⅢB期占36.7%，N2期占70.9%）入组特征贴合国内临床实际，重点评估这类免疫低应答人群的病理缓解；其四，重点关注围手术期安全，针对性评估该方案备受关注的出血、手术相关并发症风险。
核心结果
病理缓解率优异，难治亚组显现获益信号，围术期安全可控，研究达到预设主要终点。完成手术受试者中，依沃西联合化疗队列MPR率70.1%，pCR率50.7%，RVT≤5%比例68.7%；依沃西单药队列同样获得积极探索信号，MPR率60.0%，pCR率30.0%。
探索性亚组分析显示，该方案在传统难治人群中同样具备良好抗肿瘤活性：鳞癌患者MPR率81.5%、pCR率61.1%；Ⅲ期患者MPR率65.5%、pCR率47.3%；PD-L1阴性患者MPR率69.2%，缓解水平与PD-L1阳性人群相近，提示PD-L1阴性患者同样有望从中获益。
所有完成手术患者均实现R0切除；两个队列均观察到较高的客观缓解率与T分期降期率，两组12个月EFS率均超过80%，长期生存信号值得持续随访。
安全性方面，依沃西围手术期方案耐受性良好。研究未观察到≥3 级出血事件，无治疗相关死亡；仅1例患者发生治疗相关手术延迟，依沃西相关手术不良事件发生率低，无3级及以上事件，围手术期风险可控。
患者基线ctDNA阳性率75.4%，经治疗后，第3周期第1天（C3D1）降至40.9%，术前进一步降至30.5%，肿瘤负荷持续下降。基线ctDNA阳性患者术前ctDNA清除率65.1%；从基线到术前持续ctDNA阴性患者pCR率最高（69.2%），提示持续ctDNA阴性有可能是pCR的早期预测因子。
研究结果亮点和展望
第一，缓解率更高，依沃西联合化疗队列ORR达到81.0%，缩瘤明显、有利于提高手术切除率及R0切除率，所有接受手术的患者均达到R0切除。超过一半的患者术后达到病理学完全缓解，在达到MPR的患者中，深度缓解（RVT≤5%）的患者占97.9%（46/47），而既往研究一致支持病理缓解深度与EFS获益呈强正相关，提示本次研究联合治疗组患者潜在长期生存获益可能。近年来，CheckMate-816、RATIONALE-315、KEYNOTE-671、AEGEAN、Neotorch、CheckMate 77T等Ⅲ期研究奠定了NSCLC新辅助、围术期免疫治疗格局。但现有方案pCR率多在17.2%–40.7%，疗效进入平台期，本研究依沃西联合化疗在完成手术患者中MPR 70.1%、pCR 50.7%，数值更高；在入组ⅢB期患者更多的情况下与ALTER-L043试验MPR及pCR数值相近，进一步支持了在经典化疗免疫治疗的基础上抗血管治疗联合应用三联策略的疗效。
第二，获益人群明确，鳞癌亚组效果突出，ⅢB期及PD-L1阴性人群亦观察到获益。鳞癌患者占比为78.5%，入组比例符合中国患者实际，研究打破了既往传统抗VEGF药物因出血风险不能在鳞癌中应用的禁忌，手术患者鳞癌亚组MPR达81.5%（44/54）、pCR 61.1%（33/54），未出现3级及以上出血事件，提示鳞癌患者有可能从PD-1/VEGF双抗围术期治疗中获得更多临床转化机会。同时，相较于其他Ⅲ期研究，本研究患者分期偏晚，Ⅲ期患者占81%，ⅢB期患者占36.7%，Ⅲ期患者MPR达65.5%（36/55）、pCR 47.3%（26/55）；多站N2患者占比为24.1%，MPR达到66.7%、pCR 53.3%，与单站N2亚组结果接近，均提示相对更晚期可切除人群也有明显获益。PD-L1 TPS<1%亚组同TPS≥1%亚组获得相同MPR率，69.2%，提示PD-L1阴性患者同样获益。上述分析提示，在常规观念中，PD-L1阴性、更晚分期等常规围术期免疫治疗效果欠佳的患者受益明显。
第三，安全性总体可控，未影响手术。联合队列3级及以上治疗相关不良事件发生率为30.4%（24/79），单药队列为36.4%（4/11），与既往新辅助免疫化疗Ⅲ期试验报道的32.4%-44.9%相比，数值上相当或更低。未观察到3级及以上出血事件，也无治疗相关死亡。手术方面，治疗相关手术延迟仅1例（1.3%），没有治疗相关不良事件导致手术取消；与依沃西单抗相关的手术相关不良事件在联合队列为10.4%（7/67），均为3级以下。这些数据提示联合治疗方案在没有明显增加手术风险的同时也没有明显缩减手术机会。
第四，ctDNA动态监测展现出精准治疗前景：基线至术前持续ctDNA阴性患者pCR率可达69.2%，提示ctDNA清除状态有望成为新辅助治疗早期预测标志物，助力提前筛选获益人群、指导围术期个体化治疗。
总体而言，作为全球首个PD-1/VEGF双抗用于NSCLC围术期的探索，该研究为“免疫抗血管双抗联合化疗”围手术治疗策略奠定基础并提供了突破性证据，有望拓展肺鳞癌围术期治疗选择，联合化疗队列在MPR、pCR、RVT≤5%等深度病理缓解指标上表现优异，同时兼顾手术安全性：R0切除率达100%，无不良事件导致手术取消，这种病理指标上的深度缓解与外科治疗可及性的统一具备重要临床应用价值，推动可切除NSCLC围术期免疫抗血管联合方案的标准化与精准化。
来源：天肿科技
