2026年11月4日，同济大学附属上海市东方医院周彩存教授团队在Journal of Thoracic Oncology发表题为“Soxataltinib, a highly selective CNS-penetrant RET inhibitor demonstrates durable activity in RET fusion–positive non-small cell lung cancer phase 2 study”的II期研究。研究显示，soxataltinib在初治及经治RET融合阳性晚期NSCLC患者中均取得高客观缓解率，颅内病灶亦可获得缓解；中位PFS尚未达到，提示其有望成为RET融合阳性NSCLC的下一代靶向治疗选择。

RET融合见于约1%–2%的NSCLC，是一种具有独特分子和临床病理特征的肺癌亚型；该人群中枢神经系统（CNS）转移发生率高，且转移进展具有较强的侵袭性。选择性RET抑制剂塞普替尼（selpercatinib）和普拉替尼（pralsetinib）已显著改善RET融合阳性NSCLC的临床结局，但获得性耐药、缓解持久性不足和CNS进展仍是治疗失败的主要原因；尤其长期颅内疾病控制仍是未解决的临床挑战。

Soxataltinib（SY-5007）是一种高选择性RET抑制剂，其设计目标是实现对RET的强效抑制、具备CNS活性，并减少脱靶激酶抑制。其I期研究已在RET融合阳性NSCLC中显示令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性；在可评估患者中ORR为64.1%，初治和经治患者均观察到持久缓解。基于此，研究团队开展这项多中心、多队列II期研究，旨在评估soxataltinib在局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC中的疗效和安全性。

本研究为多中心、开放标签、单臂II期临床试验（NCT05278364），在中国24家中心开展。2023年1月31日-2023年10月20日，研究共纳入105例局部晚期或转移性RET融合阳性NSCLC患者，按既往治疗状态分为两个队列：初治队列（n=56）与经治队列（n=49，既往接受过化疗±免疫治疗，未使用过RET抑制剂）。患者接受soxataltinib 160 mg口服每日两次治疗，直至疾病进展、出现不可耐受毒性或其他方案规定的停药原因。

研究主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、至缓解时间（TTR）、颅内疗效与安全性，同时报告颅内疗效，ctDNA 为探索性终点。

研究设计

截至2025年4月10日数据截止，中位随访时间为19.3个月，仍有68例患者（初治队列35例、经治队列33例）持续接受治疗。

• ORR：在全分析集中，IRC评估的ORR为84.8%（95%CI 76.4-91.0），包括1例完全缓解（CR）和88例部分缓解（PR）；初治患者的ORR为89.3%（95%CI 78.1-96.0），经治患者为79.6%（95%CI 65.7-89.8），两个队列均达到预设主要终点。亚组分析进一步显示，无论年龄、性别、吸烟史、RET融合伴侣类型，患者均能获得一致的抗肿瘤获益，即使是基线合并脑转移的患者，初治与经治亚组ORR仍分别达到85.7%与66.7%。

ORR亚组森林图

• DCR为92.4%（95%CI 85.5-96.7）。

• 中位至TTR在两个队列均为0.9个月；在89例达到CR或PR的患者中，截至分析时仅28例（31.5%）出现疾病进展或死亡，两个队列的中位DOR均未达到。

• 全分析集中位PFS尚未达到，仅35.2%的患者发生PFS事件；初治患者中位PFS为19.3个月（95%CI 13.8-NE），经治患者因事件数有限，中位PFS仍未达到。

• 全分析集中位OS亦未达到，12个月和24个月OS率分别为91.2%（95%CI 83.8-95.3）和74.3%（95%CI 47.3-88.9）。

IRC评估的全分析集疗效

CNS转移是RET融合阳性NSCLC的常见并发症与治疗难点，约四分之一的RET融合NSCLC患者在IV期诊断时已存在脑转移，病程中最多可有半数患者发生CNS受累。颅内控制情况直接影响患者生存质量与生存期，也是第一代RET抑制剂的主要短板之一。

本研究中基线伴脑转移的患者占27.6%。在基线存在颅内靶病灶的患者中，初治患者的颅内ORR为100%（4/4；95%CI 39.8-100），经治患者为60.0%（3/5；95%CI 14.7-94.7）；两组颅内DCR分别为100%和80.0%。初治颅内靶病灶患者的颅内DOR未达到；经治患者的中位颅内DOR为12.9个月（95%CI 5.6-NE）。初治患者的12个月和21个月颅内DOR率均为100%，经治患者则分别为66.7%和33.3%。

这些结果支持soxataltinib具有临床有意义的颅内活性，但需要强调的是，该颅内分析为探索性分析，未采用神经肿瘤疗效评估（RANO）标准，且颅内靶病灶患者例数较少；因此，这些数据应审慎解读。

研究还开展了回顾性NGS探索性分析，在基线、治疗第1周期第28天（C1D28）以及疾病进展或治疗结束时采集血浆ctDNA。

结果显示，在IRC评估为CR/PR的应答者中（实际51例均达到PR），治疗一个周期后血浆RET融合丰度显著下降（P=0.0062）；而在SD/PD的非应答者中（实际5例均为SD，且伴有肿瘤轻度缩小），血浆RET融合丰度未见显著变化（P=0.1709）。这一发现提示，血浆RET融合丰度可能成为soxataltinib疗效监测的潜在生物标志物。此外，研究观察到TP53变异在疗效较差患者中的频率增加，但由于样本量较小，共突变对疗效的影响尚难以得出结论。

安全性分析显示，所有患者均出现治疗期间不良事件，治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为99.0%，≥3 级TRAEs占76.2%。但核心指标体现了良好的耐受性：因TRAEs导致永久停药的比例为1.9%，且无治疗相关死亡事件报告，提示绝大多数不良事件可通过剂量调整与支持治疗得到有效管理，支持长期给药。

最常见的TRAEs包括天冬氨酸转氨酶升高（74.3%）、腹泻（73.3%）、丙氨酸转氨酶升高（65.7%）、高甘油三酯血症、中性粒细胞减少与高血压；≥3 级的高发TRAEs为高血压（24.8%）、腹泻（15.2%）、低钾血症（12.4%）与丙氨酸转氨酶升高（10.5%），整体以 1-2 级为主。此外，研究未观察到间质性肺病病例，QT间期延长发生率为12.4%（≥3 级占3.8%），未引发相关严重不良事件或停药。整体安全性特征与已上市RET抑制剂一致，未发现新的安全信号。

本研究不仅评估了soxataltinib在初治和经治RET融合阳性NSCLC中的全身疗效，还同时关注了颅内活性、长期暴露下的安全性以及ctDNA动态变化，较为完整地回应了RET融合阳性NSCLC临床管理中的三个关键问题：疗效、脑转移控制及长期用药可行性。与既往塞普替尼和普拉替尼研究相比，soxataltinib在初治患者中的IRC评估ORR为89.3%、经治患者为79.6%；由于研究设计和基线特征不同，跨研究比较存在固有局限，但该结果与既往I/II期研究“具有可比性”。研究也存在一定局限性：样本量有限，颅内可测量病灶亚组样本量较小，且全部为中国人群，结果外推至其他族群需谨慎。

总体而言，该研究支持soxataltinib作为下一代RET靶向治疗进一步开发；确证性III期研究已完成，后续结果将进一步明确其在RET融合阳性 NSCLC治疗格局中的临床定位。