2026年10月29日，中山大学肿瘤防治中心陈明教授团队在JAMA Oncology在线发表R-ALPS随机对照III期临床试验结果，题为"Benmelstobart With or Without Anlotinib After Chemoradiotherapy for Unresectable Non−Small Cell Lung Cancer: The R-ALPS Randomized Clinical Trial"。该研究评估了贝莫苏拜单抗±安罗替尼，作为不可切除III期非小细胞肺癌放化疗后巩固治疗的疗效与安全性。结果表明，贝莫苏拜单抗单药作为放化疗后巩固治疗较安慰剂显著延长无进展生存期（PFS）；在此基础上联合安罗替尼虽使中位PFS数值上延长6.2个月，但未达预设统计学界值，且重度及致死性治疗相关不良事件明显增加。该结果支持贝莫苏拜单抗的巩固治疗活性，但不支持在未经筛选人群中常规加用安罗替尼。

约30%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者确诊时已为III期，其中相当比例不可切除。PACIFIC研究确立了同步放化疗后度伐利尤单抗巩固的标准地位，GEMSTONE-301、PACIFIC-5等研究进一步支持序贯放化疗后免疫巩固的获益。然而，单药免疫巩固的疗效仍不理想：PACIFIC研究中2年PFS仅为45.0%；在序贯放化疗人群中，GEMSTONE-301、PACIFIC-5的2年PFS分别为30.5%和33.1%，提示高危人群进展风险更高，亟需强化策略。

R-ALPS研究正是针对这一未满足需求。其理论基础在于：肿瘤异常血管生成可形成物理与生化屏障，阻碍药物递送和免疫细胞浸润；将抗血管生成治疗与PD-L1阻断联合，有望通过血管正常化和微环境改善实现协同增效。安罗替尼是口服多靶点抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂，贝莫苏拜单抗（TQB2450）是一种新型IgG1抗PD-L1抗体。既往Ib期随机研究显示，两药联合较贝莫苏拜单抗单药显著延长经治IIIB-IV期NSCLC患者的PFS（8.7个月 vs 2.8个月）。R-ALPS试验正是基于这一机制与前期证据，首次在III期随机对照层面检验"免疫+抗血管生成"双通路巩固策略在不可切除III期NSCLC中的价值。

R-ALPS是在中国42家中心开展的随机、双盲、安慰剂对照III期研究（NCT04325763），共纳入553例经铂类为基础的同步或序贯放化疗后、未出现疾病进展的不可切除III期NSCLC患者。研究采用两阶段设计：第一阶段390例患者按1:1:1比例随机分配至贝莫苏拜单抗+安罗替尼组、贝莫苏拜单抗单药组与安慰剂组；为满足两试验组直接比较的统计效能，方案修订后新增第二阶段163例患者，按1:1随机进入两个试验组。分层因素包括吸烟状态与放化疗模式（同步/序贯），主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS。

研究设计

第一阶段（对比安慰剂）：贝莫苏拜单抗+安罗替尼组中位PFS为15.1 个月，贝莫苏拜单抗单药组为9.7个月，均显著优于安慰剂组的4.2个月；两组对比安慰剂的风险比（HR）分别为 0.49（95%CI 0.36-0.66，P<0.001）和0.53（95%CI 0.39-0.72，P<0.001），均达到预设统计学终点。12个月PFS率分别为54.9% vs 45.7% vs 26.4%。确认的客观缓解率也均高于安慰剂（25.6% vs 23.3% vs 12.9%）。值得注意的是，贝莫苏拜单抗单药相对安慰剂的疗效幅度（HR=0.53）与PACIFIC研究中度伐利尤单抗（HR=0.52）高度一致，且覆盖同步与序贯放化疗人群；其中位PFS短于PACIFIC的16.8个月，可能与R-ALPS纳入更多IIIB/IIIC期、鳞癌及序贯放化疗患者有关。

第一阶段Kaplan-Meier曲线：PFS

第一、二阶段合并（联合 vs 单药）：贝莫苏拜单抗+安罗替尼组中位 PFS为17.4个月，单药组为11.2个月，数值上有6.2个月的延长；但HR 为0.82（95%CI 0.63~1.08），未达到预设的期中分析疗效界值（P=0.12）。联合治疗的中位PFS差异在数值上具有潜在临床意义，但在统计学上尚不能确立其优效性，且预设亚组中未观察到一致的联合治疗增益。

第二阶段Kaplan-Meier曲线：PFS

安全性：3-5级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率联合组48.8%、单药组29.4%、安慰剂组19.7%；致死性（5级）TRAEs分别为7.2%、1.4%、1.5%。联合组毒性升高部分源于安罗替尼相关不良事件，如高甘油三酯血症（9.6% vs 2.8% vs 1.5%）和高血压。

最需关注的是致死性肺出血：联合组共有5例患者死于咯血/肺出血，且全部为鳞癌患者。尽管研究已设置了严格的出血相关排除标准，并将安罗替尼剂量下调至8 mg（低于12 mg常规剂量），但在胸部放疗的组织损伤背景下，抗血管药物仍升高了鳞癌患者的致死性出血风险。这一结果提示，放化疗后的巩固阶段使用抗血管药物必须充分评估肺部出血风险，鳞癌患者尤需谨慎。

R-ALPS是首个在不可切除III期NSCLC放化疗后巩固阶段检验"免疫联合抗血管生成"策略的III期随机试验，为血管正常化联合免疫检查点抑制的策略提供了临床数据。其疗效结论的"双重性"恰恰体现了研究价值：贝莫苏拜单抗单药以与PACIFIC一致的效应量确立了国产PD-L1单抗在巩固治疗中的地位，且覆盖序贯放化疗这一证据相对薄弱的人群；而联合组6.2个月的中位PFS数值差提示可能存在获益人群，但当前设计既未在总体人群中确立增益，也未排除特定亚组的获益可能。安全性信号更具临床警示意义：尽管采用了与既往研究相似的出血相关排除标准并将安罗替尼减量至8 mg，致死性肺出血仍全部发生于鳞癌患者，且与轻中度咯血发生率无关，提示临床需建立更可靠的出血风险分层策略以筛选适用人群。在增效证据不足而致死毒性确凿的情况下，本研究不支持在未经筛选的人群中常规加用安罗替尼。研究也存在一定局限性，包括未设置度伐利尤单抗阳性对照、全部为中国人群且鳞癌占比偏高、总生存数据尚未成熟、多数患者 PD-L1 表达状态未知等，结论的外推性需谨慎看待，更长时间的随访及基于生物标志物的研究将进一步明确该方案的临床定位。