KRAS G12C抑制剂的临床应用，为相关晚期肿瘤患者带来了直接靶向治疗的机会，但部分患者反应不足，初始缓解后也可能再次进展。部分肿瘤细胞在KRAS受到抑制后，仍可借助其他生存信号和周围基质维持存活，这使治疗目标从获得缓解进一步转向如何维持药效。针对这些过程选择联合伙伴，有望在增强抗肿瘤作用的同时延长疾病控制。

黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）参与细胞黏附、生存信号及基质反应，为干预肿瘤细胞与周围环境的相互支持提供了切入点。笔者团队据此开展了ifebemtinib联合格索雷塞的Ⅰb/Ⅱ期研究，在肺癌一线及经治结直肠癌中探索全口服、去化疗双靶方案。本文从KRAS G12C治疗的临床不足出发，结合主要联合策略，重点讨论团队研究的治疗思路、临床成果及进一步发展方向。

1.1　单药治疗的进步与临床需求

KRAS G12C选择性抑制剂的开发，源于对其变构结合口袋的发现，突破了KRAS长期难以直接靶向的困境。在经治KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者中，sotorasib和adagrasib各自Ⅱ期研究报告的确认客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为37.1%和42.9%，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为6.8个月和6.5个月。直接抑制KRAS已能使部分患者获得缓解，但缓解后的疾病进展仍限制了持续获益。

在此基础上，新一代药物继续提高单药疗效。divarasib Ⅰ期长期随访中，63例基线病灶可测量的NSCLC患者的确认ORR为55.6%，65例接受治疗患者的中位PFS为13.8个月。2026年7月，研发方公布的KRASCENDO-1随机Ⅲ期初步结果显示，divarasib较sotorasib或adagrasib改善了经治患者的PFS和总生存期（overall survival，OS）。单药疗效的提升并未消除持续控制的需求，优化直接抑制与探索合理联合仍是相互补充的路径。

随着靶向方案向一线推进，治疗的比较对象和临床目标也随之改变。目前，KRAS G12C突变晚期NSCLC的一线治疗仍以免疫治疗单药或联合含铂化疗方案为主。新方案不仅要尽早控制肿瘤，还需争取更持久的疗效，并兼顾长期耐受性。前移治疗的关键因而不是简单提前用药，而是能否为初治患者提供比现有选择更充分的获益。

KRAS G12C靶向治疗的探索也延伸至结直肠癌，但该人群仍面临单药反应不足的问题。约3%～4%的转移性结直肠癌携带KRAS G12C突变。divarasib Ⅰ期研究的55例结直肠癌患者确认ORR为29.1%，中位PFS为5.6个月。肺癌一线治疗与经治结直肠癌虽处于不同治疗场景，但都需要进一步认识疗效受限的原因，为选择能够增强并维持药效的联合方案提供依据。

1.2   耐药与治疗后的信号补偿

肿瘤在治疗后恢复生长，并不总是因为原有药物对KRAS的抑制不够强。在38例adagrasib治疗后发生获得性耐药的患者中，17例检出潜在耐药机制，其中7例同时存在多种机制。相关改变包括影响药物结合的KRAS继发突变、KRAS G12C扩增，以及MET扩增、NRAS或BRAF激活性改变。另有2例肺腺癌发生鳞癌转化，仍保留原有KRAS G12C突变。这些变化分别影响靶点结合、恢复生长信号或改变细胞状态，仅加强对原有靶点的抑制难以覆盖全部耐药途径。

即使尚未出现新的耐药突变，药物作用后的信号补偿也可能削弱疗效。在KRAS G12C突变结直肠癌模型中，下游信号短暂受抑后，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）反馈可使生长信号重新活跃。部分残存细胞还可借助Yes相关蛋白（Yes-associated protein，YAP）等生存程序及基质支持维持存活。因此，联合研究既要针对已经形成的耐药改变，也应考虑从治疗初期减少残存细胞继续生长的机会。

1.3　联合治疗的进展与仍待解决的问题

针对上述反馈过程，同时阻断上游信号是较直接的联合治疗思路。蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2参与多种受体向RAS传递信号，联合抑制SHP2与KRAS G12C可在临床前模型中减少野生型RAS再激活并增强抗肿瘤作用。戈来雷塞（glecirasib）联合sitneprotafib的Ⅰ/Ⅱa期研究中，102例初治NSCLC患者的ORR为71%，中位PFS为12.2个月。经系统治疗但未使用KRAS G12C抑制剂的39例患者ORR为49%，曾使用KRAS G12C抑制剂的30例患者则ORR为10%。全组171例NSCLC患者中，3～4级治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）发生率为46%。上述结果显示了初治人群中的治疗活性，但既往接受KRAS G12C抑制剂的患者，仍需要针对耐药特点优化联合。

除了阻断生长信号，KRAS G12C抑制后的免疫变化也可被用于增强药效。免疫功能完整的小鼠模型显示，KRAS G12C抑制能够促进抗肿瘤免疫，并增强程序性死亡受体1（programmed death protein-1，PD-1）抑制剂的作用。2026年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会报告的KRASCENDO-170 Ⅰb/Ⅱ期研究中，程序性死亡配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）表达≥1%的初治NSCLC患者接受divarasib联合帕博利珠单抗治疗。在拟接受divarasib （400 mg，每日1次）的59例入组患者中，研究者评估的确认ORR为72.9%，中位PFS为19.3个月。实际接受该剂量的55例安全性人群中，3～4级TRAE发生率为65%。另一项Ⅰ/Ⅱ期研究中，olomorasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC患者的ORR为73.9%，接受50或100 mg，每日2次，涵盖不同治疗线次的93例安全性人群中，≥3级TRAE发生率为33.3%。免疫联合治疗显示了临床潜力，其进一步开发需要将持续疗效、药物剂量和联合毒性一并考虑。

在靶向抑制基础上加入化疗，则希望通过不同的杀伤机制增强肿瘤控制。CodeBreaK 101 Ⅰb期研究纳入37例初治NSCLC患者，接受sotorasib联合卡铂、培美曲塞治疗。其中34例纳入疗效分析，研究者评估的确认ORR为64.7%，中位PFS为10.8个月。37例安全性人群中，3～4级TRAE发生率为49%，≥3级中性粒细胞减少或计数下降发生率为30%。完成初期含铂治疗后，患者继续接受sotorasib联合培美曲塞维持治疗。该方案具有抗肿瘤活性，但骨髓抑制和持续输注的需要，仍是长期治疗中需要考虑的负担。

对于前述经治结直肠癌人群，较突出的EGFR反馈使抗EGFR抗体成为重要的联合伙伴。CodeBreaK 300随机Ⅲ期研究中，sotorasib 960 mg联合帕尼单抗较曲氟尿苷替匹嘧啶或瑞戈非尼改善了独立中心评审的PFS，两组中位PFS分别为5.6个月和2.0个月，进展或死亡风险比（hazard ratio，HR）为0.48，ORR分别为26.4%和0。后续正式随访中，两组OS差异未达到统计学显著性。抗EGFR联合治疗由此获得了改善疾病控制的随机研究支持，但其生存获益仍需结合随访和后续治疗进一步探索。

后线研究取得进展后，治疗前移又提出了新的比较问题。2026年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）胃肠道肿瘤大会报告的KRYSTAL-10随机Ⅲ期研究，将adagrasib联合西妥昔单抗与二线FOLFIRI或mFOLFOX6化疗方案进行比较，化疗可合并抗血管生成治疗。两组ORR分别为47%和16%，中位PFS分别为7.5个月和8.1个月，中位OS分别为21.6个月和21.7个月，两个主要研究终点均未达到统计学显著性。这说明较高缓解率未必带来更长的疾病控制，联合方案的临床价值需要放在相应治疗线次和比较方案中进行评价。

不同联合方向的研究共同提示，增强初始活性只是优化治疗的一部分，持续控制与长期耐受性同样重要。肿瘤细胞对药物的反应还受到周围基质影响，因而联合干预也可从生长信号延伸至细胞与环境的相互支持。FAK相关研究为这一思路提供了具体靶点。

2.1　FAK作为联合靶点的研究依据

要减少周围基质对肿瘤的支持，需要关注细胞如何感知并利用这些外部信号。FAK由PTK2编码，兼具激酶活性和支架功能，参与整合素与生长因子信号的整合，将细胞黏附与迁移、存活等过程联系起来。FAK因此将细胞内生存信号与基质反应联系起来。

KRAS G12C抑制后的实验进一步显示了FAK与药物反应的联系。部分突变细胞经sotorasib或adagrasib处理后，FAK Y397磷酸化持续增加。在对KRAS G12C抑制剂不敏感的NCI-H1792肺癌细胞中，联合ifebemtinib减少了YAP核内积累及其下游CYR61表达，并增强细胞杀伤。降低YAP表达同样产生增敏作用，大肿瘤抑制激酶1/2（large tumor suppressor kinase 1/2，LATS1/2）相关干预进一步支持该作用与FAK-YAP调控有关。这些干预结果支持FAK-YAP参与维持KRAS受抑后的细胞生存，也为联合增敏提供了实验依据。

体内研究还观察到了基质反应的变化。在KRAS G12C突变结直肠癌患者来源移植瘤中，联合治疗进一步抑制肿瘤生长，并减少YAP核内积累、胶原沉积及纤维化，联合增敏也见于肺癌和胰腺癌相关模型。在KRAS G12D合并肝激酶B1（liver kinase B1，LKB1）缺失的肺癌小鼠中，FAK抑制还可减少肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast，CAF）活化和胶原沉积，增加CD8+ T细胞等免疫细胞浸润。这些结果从不同模型说明，FAK联合既可削弱细胞内生存信号，也可干预基质与免疫环境，为临床联合提供了依据。

2.2　肺癌一线研究：从初始联合到持续疾病控制

考虑到FAK相关补偿可在KRAS抑制后较早出现，笔者团队选择在肺癌初始治疗阶段同时给予ifebemtinib与格索雷塞，希望在直接抑制KRAS G12C的同时，尽早限制FAK相关生存信号和基质反应。两药均可口服，使这一思路能够以不合并化疗或免疫治疗的方式实施。研究关注的不只是能否获得缓解，还包括初始缩瘤能否维持较长时间。

为考察这一治疗思路，笔者团队联合国内多家中心开展Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT06166836、NCT05379946），先评估联合安全性并确定Ⅱ期推荐剂量，再开展多瘤种扩展。肺癌一线队列采用Simon两阶段单臂设计，纳入33例既往未接受晚期疾病系统治疗的局部晚期或转移性肺腺癌患者，美国东部肿瘤协作组体能状态评分均为0～1分。患者接受ifebemtinib 100 mg（每日1次）、格索雷塞600 mg（每日2次）口服治疗，以研究者按实体瘤疗效评价标准1.1版（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1，RECIST 1.1）评估的ORR为主要终点。

截至2025年9月16日，33例患者的确认ORR为81.8%［95%置信区间（confidence interval，CI）：64.5%～93.0%］，疾病控制率（disease control rate，DCR）为90.9%，中位起效时间为1.4个月。31例具有可评价治疗后影像资料的患者均观察到不同程度的肿瘤缩小。较高缓解率与快速起效同时出现，显示全口服双靶方案在不合并化疗的条件下，能够使较高比例初治患者获得早期肿瘤控制。

初始控制之外，随访结果进一步体现了该方案的开发价值。中位随访21.5个月时，中位PFS为22.3个月［95%CI：9.6～NE（NE为不可估计）］，18个月PFS率为58.2%，中位缓解持续时间尚未达到。较高缓解率、快速起效和较长的疾病控制时间在同一队列中同时出现，使这一全口服方案的一线开发有了更充分的临床基础。去化疗探索由此不仅关注给药便利，也着眼于能否在不合并化疗的条件下维持抗肿瘤作用。

笔者团队的研究将共同干预驱动信号与生存环境的思路，转化为初治患者中的具体方案。现有结果来自33例单臂队列，尚不能确定其相比较免疫治疗联合化疗的优势，但已为两种方案的进一步直接比较提供了临床基础。团队据此推进随机Ⅲ期研究，争取将早期观察到的快速起效和持久控制，转化为能够支持一线治疗选择的证据。

2.3　经治结直肠癌的随机联合研究

肺癌一线研究关注完整方案的治疗表现，在经治结直肠癌中，笔者与合作团队则进一步考察加用FAK抑制剂能否改善同一种KRAS药物的疗效。结直肠癌模型中的联合增敏提供了研究基础，团队在同一Ⅰb/Ⅱ期研究中开展相应队列，以格索雷塞单药作为对照。

Ⅱ期研究先开展15例单臂探索，确认ORR为46.7%，随后进入随机部分。36例含奥沙利铂或伊立替康方案治疗后进展的患者，按1∶1随机接受ifebemtinib联合格索雷塞或格索雷塞单药，每组18例，既往均未使用KRAS G12C或FAK抑制剂。相同KRAS药物基础上的比较，使加入FAK抑制剂后的疗效变化能够在同一研究中评价。

截至2025年6月30日，联合组与单药组的确认ORR分别为38.9%和16.7%，差异未达到统计学显著性（单侧P＝0.068）。两组DCR分别为100.0%和77.8%，中位PFS分别为7.7个月和4.0个月（HR＝0.48，95%CI：0.22～1.04），PFS属于描述性分析。缓解和疾病控制均呈现联合治疗组更优的趋势，为扩大研究、进一步明确FAK联合的治疗价值提供了初步临床依据。

研究还通过血浆游离DNA（cell-free DNA，cfDNA）分析观察治疗中的分子变化。与格索雷塞单药组相比，联合组KRAS G12C变异等位基因频率下降更显著，清除状态维持更久。这一探索性观察从分子层面补充了影像学结果，与随机比较共同支持继续开发这一全口服组合。若后续研究明确其获益，该方案有望成为经治KRAS G12C突变转移性结直肠癌患者在抗EGFR联合之外的治疗新选择。

2.4　双靶联合的长期给药与不良反应管理

要使早期抗肿瘤活性转化为持久控制，联合方案还必须能够长期实施。笔者团队肺癌一线研究中，ifebemtinib和格索雷塞的中位治疗时间分别为20.4个月和20.5个月，3～4级治疗期间不良事件发生率为33.3%，3～4级TRAE为24.2%，未报告治疗相关死亡。蛋白尿、腹泻、外周水肿及贫血等常见不良事件多数为1～2级。

在较长给药过程中，部分患者需要调整剂量。肺癌队列中，23例曾因治疗期间不良事件暂时中断ifebemtinib，14例曾减量，其中位相对剂量强度仍为92.7%。结直肠癌随机研究中，联合组与单药组的3级TRAE发生率分别为33.3%（6/18）和27.8%（5/18），其中3级腹泻发生率分别为27.8%（5/18）和5.6%（1/18）。这些结果提示，长期给药应重视具体毒性，而非只关注总体不良事件发生率。规律监测尿蛋白、肝功能及相关症状，及时进行支持治疗和剂量调整，是维持治疗的重要环节。

ifebemtinib和格索雷塞均可口服，且不含细胞毒化疗，减少了患者为该组合反复接受静脉输注的需要。在此基础上，还需结合症状负担、持续给药和患者体验，评价这种便利能否进一步转化为长期治疗获益。

2.5　Ⅲ期研究与一线治疗选择

在早期疗效基础上，双靶方案能否较现行一线治疗带来更持久的获益，成为下一步临床研究的重点。笔者团队与合作单位开展了随机、开放标签Ⅲ期研究NCT07174908，比较ifebemtinib联合格索雷塞与替雷利珠单抗联合铂类、培美曲塞，用于初治KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC。主要终点为盲态独立中心评审（blinded independent central review，BICR）按RECIST 1.1评估的PFS，同时观察OS、安全性及患者报告结局。这一比较将直接评价不合并化疗和免疫治疗的全口服方案能否获得更持久的疾病控制。

在考察整体疗效的同时，患者之间的反应差异也值得进一步研究。前期肺癌队列未按PD-L1表达限制入组，17例具有检测资料的患者在不同表达水平下均观察到缓解。30例基线cfDNA分析中，13例检出肿瘤蛋白53（tumor protein 53，TP53）突变，5例检出LKB1突变，基线血浆检出KRAS G12C及伴上述共突变的患者PFS呈现较短趋势。这些小样本观察为进一步研究FAK表达、PD-L1及基因共突变与疗效的关系提供了起点，其预测价值尚待明确。

对治疗选择有帮助的指标，不应仅反映患者预后，还需要说明患者接受哪一种方案可能获益更多。笔者团队后续将关注这些分子特征，结合双靶与免疫治疗联合化疗两组结果进一步认识其治疗预测价值。与此同时，患者报告的健康状态能够补充影像学和实验室指标。结合安全性与持续给药情况进行分析，有助于从疾病控制和治疗体验两方面认识全口服方案的一线价值。

在进一步明确一线治疗价值的同时，认识双靶联合后的疾病进展也有助于寻找延长疗效的机会。笔者团队研究的肺癌队列中，7例具有治疗前和进展期配对血浆样本的患者中，4例检出新出现的基因改变，其中3例涉及RAS或PI3K相关通路。结合动态血浆、进展病灶及功能研究明确这些改变的作用，有助于寻找双靶治疗后的后续用药机会。

延长疗效之外，减少特定治疗损伤也是优化方向。2025年ASCO临床前摘要报告，在人PD-1过表达小鼠中，ifebemtinib减轻了纳武利尤单抗单用或联合sotorasib引起的肝损伤。笔者团队也已开展FAK与肝脏微环境相关转化研究，探索这种作用能否改善联合耐受性。动物实验与临床研究进一步衔接，才能明确其对患者安全性的意义。

在KRAS G12C抑制剂研究基础上，笔者团队参与开展了ifebemtinib联合KRAS G12D抑制剂RNK08954的Ⅰb/Ⅱ期研究（NCT07441174），先考察安全性和推荐剂量，再探索包括经治胰腺导管腺癌在内的KRAS G12D突变实体瘤中的活性。这一拓展延续共同干预驱动信号与生存环境的思路，具体治疗价值仍需在相应人群中研究。

KRAS G12C抑制剂联合治疗的优化，需要从肿瘤持续生长的原因出发，同时关注初始反应与长期获益。笔者团队的FAK联合研究在肺癌一线获得了快速起效和持久控制的积极结果，并在经治结直肠癌中积累了加用FAK抑制剂的随机比较证据。若正在开展的随机Ⅲ期研究进一步证实该方案能够带来更持久的疾病控制，并保持良好的长期耐受性，这一全口服、去化疗双靶方案有望成为KRAS G12C突变晚期非鳞NSCLC的一线治疗新选择，推动现有一线治疗格局的改变。

来源：肿瘤学杂志