抗体药物偶联物（ADC）作为实体瘤精准治疗重要手段，临床存在显著疗效异质性，即便肿瘤靶抗原表达水平一致，不同患者治疗应答差异仍难以解释。
2026年10月6日，天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授团队在Cell发表题为“STING reprogramming by estrogen promotes neutrophil extracellular trap formation and sex-biased resistance to ADC therapy”的研究论文。研究团队利用患者来源肿瘤移植、类器官及基因工程小鼠等多种临床前模型，发现CLDN18.2靶向ADC治疗存在显著的性别差异：在抗原表达相当的情况下，雌性宿主对CLDN18.2-ADC表现出明显较低的治疗反应。
机制研究表明，在cGAS-STING处于预激活状态的CLDN18.2阳性肿瘤细胞中，雌激素经膜受体GPER1-CREB1上调TRAF6，使STING下游信号由IRF3/Ⅰ型干扰素通路偏向NF-κB通路；NF-κB促进肿瘤细胞分泌CXCL1，并经CXCL1-CXCR2轴诱导中性粒细胞胞外诱捕网（NET）形成。NET构成带电的DNA–蛋白网状结构，覆盖肿瘤细胞表面，减少ADC与靶抗原的结合并使ADC滞留于NET中，研究者将该现象命名为功能性抗原屏蔽（functional antigen shielding）。 这一机制可能并不限于CLDN18.2-ADC：共培养实验显示，NET形成同样削弱维恩妥尤单抗（enfortumab vedotin）、曲妥珠单抗（trastuzumab）、西妥昔单抗（cetuximab）的结合与杀伤作用；在膀胱癌、乳腺癌和结直肠癌临床队列中，较高的NET丰度与上述抗体类药物疗效较差相关。使用中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司他（sivelestat）抑制NET形成，可恢复肿瘤细胞表面抗原的可及性，在胰腺癌和胃癌雌性小鼠模型中增强CLDN18.2-ADC的抗肿瘤作用；在表达TROP2或NECTIN4的胰腺肿瘤模型中，亦观察到对相应ADC的增敏，提示NET可能是可干预的、跨靶点的抗体类药物耐药屏障。 图形摘要 该研究提示，ADC耐药不仅与抗原表达水平有关，抗原能否被药物接近同样重要；性别与激素状态可能是影响抗体类治疗疗效的重要生物学变量。鉴于目前ADC临床试验多数尚未预设性别分层分析，且上述结果主要来自临床前模型，该机制仍有待前瞻性临床研究验证。
天津医科大学肿瘤医院郝继辉教授、周天兴副研究员和王滨助理研究员为共同通讯作者；博士研究生闫璟瑞、副研究员周天兴和石尚亨博士为共同第一作者。
通讯作者 通讯作者：郝继辉 教授 主任医师 博士及硕士研究生导师 天津医科大学党委书记、校长 天津医科大学肿瘤医院院长 药物成药性评价与系统转化全国重点实验室主任 国家杰出青年科学基金获得者 百千万人才工程国家级人选 国家卫生健康突出贡献中青年专家 担任中国抗癌协会副理事长、天津市抗癌协会理事长、中华医学会肿瘤学分会副主任委员、国家肿瘤质控中心胰腺癌质控专家委员会主任委员及中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会主任委员，兼任《Cancer Biology & Medicine》《中国临床肿瘤》执行主编。主持国家重点研发计划、国家自然科学基金区域创新发展联合基金及重点项目等省部级以上课题10余项，以第一作者或通讯作者（含共同）在Cell、Cancer Cell、Cancer Discovery、Gut、Gastroenterology等期刊发表论文百余篇。以第一完成人获教育部高等学校科学研究优秀成果奖（科学技术）一等奖、天津市自然科学特等奖、天津市科技进步一等奖、谈家桢临床医学奖等科技奖励10余项。
来源：天津医科大学肿瘤医院
