2026年9月16日，复旦大学附属肿瘤医院虞先濬教授团队在Cancer Cell发表题为 “Chemotherapy-free phase 1/2 trial of HRS-4642 plus adebrelimab in previously treated metastatic KRAS G12D-mutant pancreatic cancer” 的研究。该研究为全球首个KRAS G12D选择性抑制剂联合免疫治疗胰腺癌的临床试验，旨在系统评估HRS-4642联合阿得贝利单抗在既往经治转移性KRAS G12D突变胰腺导管腺癌（PDAC）患者中的安全性和初步疗效。研究证实该无化疗方案安全性可控，在经治患者中展现出明确抗肿瘤活性，填补了该领域的临床空白。

KRAS G12D突变见于约40%的PDAC，并促进免疫抑制性肿瘤微环境。KRAS抑制剂单药疗效有限且不可避免出现获得性耐药；临床前证据提示，突变型KRAS信号可通过上调PD-L1促进免疫逃逸，为KRAS抑制联合免疫检查点阻断提供了机制基础。此前KRYSTAL-7研究已在KRAS G12C突变非小细胞肺癌中验证了Adagrasib联合帕博利珠单抗可提升客观缓解率与疾病控制率。本研究是首个在PDAC中探索选择性KRAS G12D抑制剂联合免疫治疗可行性的临床研究。

本研究为开放标签I/II期临床试验（NCT06427239），共纳入48例经系统治疗失败（87.5%≥2线）的KRAS G12D突变转移性PDAC患者接受HRS-4642联合阿得贝利单抗治疗，另纳入10例患者接受HRS-4642单药治疗。研究采用3+3剂量爬坡设计，最终确定II期推荐剂量（RP2D）为：HRS-4642 500 mg D1+1200 mg D8 Q3W，联合固定剂量阿得贝利单抗 1200mg Q3W。

安全性方面，剂量爬坡阶段未观察到剂量限制性毒性，全程无治疗相关死亡事件。整体人群中任何级别治疗相关不良事件发生率为97.9%，最常见为高胆固醇血症与贫血（均为50.0%），且以1-2 级为主；≥3 级治疗相关不良事件发生率为39.6%，主要为脂肪酶升高、γ-谷氨酰转移酶升高。严重TRAEs发生率4.2%（2例），均为2 级脑血管缺血，且两例患者基线即存在脑血管病高危因素。与既往口服KRAS抑制剂高发的皮疹、腹泻等黏膜皮肤毒性不同，本研究中此类不良反应发生率低于10%且无≥3 级事件，这可能得益于HRS-4642的静脉脂质体制剂可提升药物稳定性、减少全身脱靶暴露，更支持长期联合用药的治疗依从性。

疗效方面，在整体48例联合治疗患者中，72.9%观察到肿瘤缩小，确认ORR 37.5%，DCR 75.0%，中位DOR 7.6个月，中位PFS 5.5个月，中位OS 11.5个月。RP2D队列37例患者的确认ORR达43.2%，DCR 81.1%，中位DOR 6.9个月，中位PFS 5.7个月，中位OS 11.5个月。RP2D队列中20例接受2-3线治疗的患者亚组获益更为显著，ORR达45.0%，中位DOR 7.6个月，中位OS可达16.9个月。该亚组9例PR中6例在首次肿瘤评估（约第6周）即出现缓解。作为参照，既往晚期胰腺癌二线标准化疗的中位无进展生存期通常不足3个月，中位总生存期仅约6个月，该无化疗方案在多线经治人群中展现出具有潜力的生存获益。对比单药组20.0%的ORR，也初步体现了靶向联合免疫的疗效优势。截至数据截止，RP2D队列4例PR仍在治疗，缓解持续时间分别为15.2、14.0、12.0和11.6个月。提示部分患者可能从该方案中获得持久的临床获益。

疗效数据

探索性ctDNA分析显示，患者获得肿瘤缓解时，外周血中KRAS G12D的变异等位基因频率可下降至清除水平；而当出现临床耐药时，该突变频率再次回升，提示ctDNA动态监测可作为早期预测疗效、预警耐药的潜在生物标志物。

总体而言，该研究是全球首个证实选择性KRAS G12D抑制剂联合免疫治疗的无化疗方案在胰腺癌中具备临床可行性的研究，突破了泛RAS抑制剂的毒性限制与单药疗效瓶颈。研究同时存在单中心非随机设计、样本量有限、入组患者既往手术切除比例较高（72.9%）可能带来选择偏倚等局限，其结论仍需多中心大样本随机对照研究进一步验证。