乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤，约6%的患者初诊时即为转移性，5年相对生存率仅约32%。抗体药物偶联物（ADC）的出现显著改善了晚期乳腺癌患者的预后，但现有ADC多以单一抗原为靶点，在抗原表达异质性或靶点下调的肿瘤中疗效受限，重度经治患者的治疗选择仍十分有限。表皮生长因子受体（EGFR）在15%-45%的乳腺癌中过表达，人表皮生长因子受体3（HER3）过表达比例超过50%，两者与肿瘤进展、转移及治疗耐药密切相关，为双特异性ADC的开发提供了理论基础。
近日，复旦大学附属肿瘤医院吴炅/张剑教授团队在Annals of Oncology上发表了标题为"Safety and antitumor activity of the first-in-class EGFR–HER3 bispecific antibody–drug conjugate iza-bren (BL-B01D1) in patients with pretreated locally advanced or metastatic breast cancer: a phase 1b study"的研究。该多中心1b期研究纳入162例经治的局部晚期或转移性乳腺癌患者，按HER2阳性、HR+/HER2−与三阴性乳腺癌（TNBC）分为三组，评估全球首创EGFR-HER3双特异性ADC iza-bren（BL-B01D1）的安全性与抗肿瘤活性。结果显示，iza-bren在三大分子亚型中均表现出具有临床意义的抗肿瘤活性，且研究期间无间质性肺病发生。
研究于2022年10月至2024年8月共纳入162例患者（HER2阳性组41例、HR+/HER2−组75例、TNBC组46例），接受2.5 mg/kg的iza-bren静脉给药（每21天周期的第1、8天）。入组人群中69.8%的患者既往接受过≥3线系统治疗，27.8%既往接受过ADC治疗。 疗效方面，iza-bren在三大亚型中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性：确认的客观缓解率（cORR）在HER2阳性组为46.3%、HR+/HER2−组为37.3%、TNBC组为34.8%；中位无进展生存期分别为5.8、7.0与5.8个月，中位缓解持续时间在TNBC组长达12.3个月。在既往仅接受≤2线化疗的患者中，三组cORR进一步提升至54.5%、43.9%与50.0%。探索性生物标志物分析显示，EGFR与HER3双阳性肿瘤患者的缓解更为多见，而双阴性者疗效有限，提示双靶表达状态或具有疗效预测价值，尚需更大样本验证。 安全性方面，治疗相关不良事件发生率为99.4%，≥3级事件占77.8%，以血液学毒性为主（≥3级中性粒细胞减少55.6%、贫血42.0%），多可通过支持治疗与剂量调整进行管理，因治疗相关不良事件导致的停药率仅3.1%；研究期间未发生间质性肺病，因治疗相关不良事件导致的治疗中止率低，整体安全性特征可控。2例治疗相关死亡（发热性中性粒细胞减少与颅内出血）提示仍需严格的患者选择与密切监测。 本研究结果与III期PANKU-Breast 02研究相互印证：后者在既往经紫杉类治疗失败的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者中显示，iza-bren较研究者选择的化疗显著延长中位PFS（8.5 vs 3.1个月，HR=0.29，P<0.0001）与中位总生存（OS）（15.9 vs 12.5个月，HR=0.60，P=0.0019），确认ORR达51.7%对20.5%。基于上述数据，iza-bren在HR+/HER2−乳腺癌中的关键III期PANKU-Breast 01研究已完成入组，面向一线TNBC的全球III期研究及联合特瑞普利单抗的一线III期研究正在推进，有望重塑晚期乳腺癌的治疗格局。 综上，该研究证实全球首创EGFR-HER3双特异性ADC iza-bren在重度经治的晚期乳腺癌三大分子亚型中均具有整体可控的安全性与具有临床意义的抗肿瘤活性，其双靶协同设计为克服单靶ADC常见的抗原丢失或下调耐药机制提供了新策略，也为双特异性ADC走向晚期乳腺癌的全线治疗提供了重要循证依据。
复旦大学附属肿瘤医院吴炅教授、张剑教授为本论文共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、孟艳春教授、杜益群教授、辽宁省肿瘤医院孙涛教授、吉林大学第一医院崔久嵬教授为本论文共同第一作者。
来源：复旦肿瘤乳腺外科
