免疫检查点抑制剂（ICI）的出现为胃肠道癌症治疗带来了突破，但并非所有患者都能获益，客观缓解率长期徘徊在10%–20%。如何克服耐药、让更多人从免疫治疗中受益，是当前肿瘤免疫领域的核心难题。本研究锁定了一种能够增强抗PD-1疗效的肠道共生菌——唾液乳杆菌（Lactobacillus salivarius），并首次系统阐明其通过代谢物"一箭双雕"重塑肿瘤微环境、激活抗肿瘤免疫的完整通路。

研究团队首先对278例接受免疫治疗的胃肠道癌患者进行粪便宏基因组测序，发现唾液乳杆菌在治疗响应者体内显著富集，且其丰度越高，患者的无进展生存期越长。在小鼠结肠癌（MC38）与胃癌（YTN16）模型中，单独补充唾液乳杆菌即可抑制肿瘤生长；与抗PD-1抗体联用时，抑瘤效果进一步增强，肿瘤内杀伤性CD8⁺ T细胞的浸润与效应功能（分泌IFN-γ、颗粒酶B）同步提升。抗体清除实验证实，这一抗肿瘤效应依赖CD8⁺ T细胞的存在。

细菌如何"隔空"调控免疫？团队通过跨越小鼠血浆、细菌培养上清与临床患者血浆三组数据的代谢组学比对，锁定了关键"信使"——初级胆汁酸“鹅去氧胆酸（CDCA）”。补充唾液乳杆菌的小鼠血浆CDCA水平显著升高；在临床队列中，血浆CDCA较高的患者无进展生存期更长；菌群丰度与CDCA浓度呈正相关。研究推测，该菌借助自身的胆汁盐水解酶活性，将结合型胆汁酸去结合，从而释放出有活性的CDCA。

CDCA的独特之处在于它的"双靶点"作用。

• 一方面，它在多种胃肠道癌细胞中引发活性氧（ROS）爆发，触发GRP78–PERK–eIF2α内质网应激，促使肿瘤细胞暴露钙网蛋白、释放ATP，发生免疫原性细胞死亡（ICD），相当于为免疫系统点亮"攻击靶标"。

• 另一方面，CDCA通过ROS–NF-κB信号轴，将免疫抑制性的M2型肿瘤相关巨噬细胞"重编程"为促炎抗癌的M1型，并上调趋化因子CXCL9，进一步放大CD8⁺ T细胞的杀伤能力。

单细胞测序进一步显示，CDCA联合抗PD-1治疗不仅能增加肿瘤内活化的CD8⁺ T细胞、减少其耗竭表型，还能增强T细胞与巨噬细胞之间的免疫激活对话。功能实验表明，特异性清除CD8⁺ T细胞或巨噬细胞，均会完全消除CDCA增强抗PD-1的疗效。

该研究将"肠道菌群—胆汁酸代谢—肿瘤免疫"精妙串联，提示粪便中的唾液乳杆菌或血浆中的CDCA，有望成为预测胃肠道癌免疫治疗疗效的无创生物标志物；而口服补充相应益生菌或代谢物，则可能成为提升免疫治疗获益的辅助策略。

研究团队也指出，CDCA诱导ROS的精确分子靶点、相关结论在更大规模临床队列中的验证等问题，仍有待进一步探索。但无论如何，这项研究为"微生态—代谢—免疫"的精准调控开辟了新视野，也让"从肠道中挖掘抗癌武器"更具现实可能。