局部进展期直肠癌（LARC）的传统治疗模式是术前新辅助放化疗（nCRT）+全直肠系膜切除术（TME）+术后辅助化疗。尽管这一策略显著降低了局部复发率，但病理学完全缓解（pCR）率仍较低（约10%-15%） ，且对于低位肿瘤，保肛手术仍面临巨大挑战。此外，术后辅助化疗常因手术并发症或恢复不佳而延迟或减量，削弱了其潜在的生存获益。

为克服上述局限，全程新辅助治疗（TNT）应运而生。TNT将更多周期的化疗移至术前，与放疗相结合。多项里程碑式研究（如PRODIGE 23、RAPIDO、OPRA试验）已证实，TNT能显著提高pCR率、减少远处转移，并提升器官保留率，因此已成为LARC的推荐治疗策略。然而，对于具有不良磁共振（MRI）特征的高危LARC患者（如cT4、cN2、MRF+、EMVI+等），远处转移率仍然较高，是治疗失败和死亡的主要原因。如何进一步优化和强化TNT方案，特别是对于这一高危人群，是亟待解决的临床问题。

基于此，瑞金团队开展TRAINER研究，采用诱导化疗（INCT）‑短程放疗（SCRT）‑巩固化疗（CNCT）序贯模式，靶向药物仅放在诱导及巩固阶段，不和放疗同步，以期兼顾疗效与安全性， 开展生物标志物驱动的个体化TNT探索。

2021年4月-2024年10月，研究共纳入可评估的90例高危局部进展期直肠癌患者。根据RAS基因状态分为联用贝伐珠单抗的B组（47例）和联用西妥昔单抗的C组（43例）。所有患者均接受4个周期诱导化疗、短程放疗以及2个周期巩固化疗，整个TNT疗程中位持续时间约16.5周。主要终点为完全缓解（CR），包括持续临床完全缓解（cCR）和病理完全缓解（pCR）。

试验概览

在疗效方面，90例完成治疗的患者中36例达到CR，总CR率为40%，B组和C组均为18例（CR率分别为38.3%和41.9%）。其中B组包括14例pCR和4例持续cCR，C组包括13例pCR和5例持续cCR。C组治疗后的中位肿瘤退缩深度高于B组（54.5% vs 44.0%，P=0.041），但多因素分析未发现靶向药物选择与CR之间存在明确相关性。初步随访显示，B组和C组2年无病生存率分别为84.6%和83.7%，2年远处转移累积发生率分别为12.8%和7.0%。

肿瘤最大径较基线变化瀑布图

在安全性方面，治疗相关不良反应未发生IV–V级严重毒性事件。B组仅3例（6.4%）出现贝伐珠单抗相关不良事件，C组有41例（95.3%）出现西妥昔单抗相关不良反应。共有81例患者接受根治性手术，保肛率分别达到90.7%（B组）和89.5%（C组），术后并发症发生率分别为16.3%和13.2%。通过延长贝伐珠单抗末次给药与手术间隔至10周以上，并采用预防性回肠造口等围手术期管理措施，可能降低了抗血管生成治疗对吻合口愈合的不利影响。

在高危局部进展期直肠癌患者中，结合RAS基因指导的靶向治疗的强化全程新辅助治疗方案具有良好的可行性和有效性。该方案在获得较高完全缓解率的同时，保持了可接受的治疗毒性和良好的治疗依从性。值得注意的是，优化的围手术期管理措施能够有效降低贝伐珠单抗相关并发症的发生风险。这些研究结果提示，基于风险分层和分子分型的个体化TNT策略，有望改善这一高危患者群体的治疗结局。未来仍需持续开展长期随访，以进一步验证该治疗获益的持久性及其对总生存期的影响。