ICI视界栏目首期内容我们系统梳理了免疫检查点抑制剂作用机制、国内全品类上市药品及各瘤种获批适应证全貌。在临床实际应用中，同一款药物在不同患者身上疗效差异显著，获益人群筛选一直是免疫治疗的难点。
免疫检查点抑制剂是通过激活T细胞发挥控瘤作用，整体而言，免疫检查点抑制剂（ICI）疗效主要受两大核心体系调控：一是与激活T细胞相关肿瘤基因组特征，包括激活T细胞的新生抗原、产生新生抗原的体细胞突变、决定抗原呈递的MHC、识别新生抗原的TCR等；二是与肿瘤相互作用的免疫微环境，包括肿瘤PD-L1表达、T细胞浸润以及其他免疫细胞特征等。 本期专栏聚焦ICI疗效核心影响因素，解析各标志物的预测价值与临床应用要点，助力临床精准筛选免疫治疗获益人群，实现肿瘤免疫个体化精准施治。 PD-L1、TMB和MSI预测ICIs疗效机制
PD-L1表达
肿瘤组织PD-L1表达水平可反映机体免疫抑制状态，使PD-L1成为预测免疫疗效首选生物标志物。PD-L1阳性表达患者能从PD-1/PD-L1抑制剂治疗中获益，获益程度与PD-L1表达水平相关。 PD-L1蛋白表达检测主要通过免疫组化染色（immunohistochemistry，IHC）法，检测试剂主要包括22C3、28-8、SP142和SP263试剂盒，主要使用DAKO和Ventana检测平台。PD-L1 IHC检测不同判读标准的定义和计算方法如下。 TPS：tumor cell proportion score，肿瘤细胞阳性比例评分 定义：任何强度PD-L1膜染色肿瘤细胞占肿瘤细胞的百分比 计算方法：TPS=任何强度PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞数/肿瘤细胞总数x100% CPS：combined positive score，联合阳性分数 定义：每100个肿瘤细胞中PD-L1染色的肿瘤细胞和肿瘤相关的免疫细胞数之和 计算方法：CPS=（PD-L1膜染色阳性肿瘤细胞+PD-L1阳性肿瘤相关免疫细胞）/肿瘤细胞总数量x100 TAP：tumor area positivity，肿瘤区域阳性评分 定义：通过视觉图像（细胞面积法）评估PD-L1染色的肿瘤细胞和免疫细胞的面积占所有肿瘤面积（肿瘤细胞和相关基质）的百分比 计算方法：TAP=PD-L1染色的肿瘤细胞和免疫细胞的面积/肿瘤面积x100% TC：tumor cell，肿瘤细胞阳性数量 定义和计算方法同TPS IC：immune cell，免疫细胞阳性数量 定义：任何强度PD-L1膜和胞质染色肿瘤相关免疫细胞占所有肿瘤相关免疫细胞百分比 计算公式：IC=任何强度PD-L1膜和胞质染色阳性的肿瘤相关免疫细胞数/肿瘤相关免疫细胞总数x100% 依据PD‑L1的NMPA获批ICI适应证汇总 然而，一项对2011年至2019年间45项FDA药物批准的全面分析显示，PD-L1表达仅在28.9%的批准案例中具有预测价值，在大多数获批药物中证明是非预测性的（53.3%）或未经过测试（17.8%）。这种有限的预测准确性主要归咎于瘤内异质性、检测方法差异以及不同瘤种之间判读标准不统一。
微卫星不稳定性或错配修复缺陷
微卫星（microsatellite，MS）是指细胞基因组中以少数几个核苷酸（多为1~6个）为单位串联重复的DNA序列。当错配修复（mismatch repair，MMR）功能出现异常时，微卫星出现的复制错误得不到纠正并不断累积，使得微卫星序列长度或碱基组成发生改变，称为微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）。MSI状态分为微卫星高度不稳定（MSI-high，MSI-H）、微卫星低度不稳定（MSI-low，MSI-L）和微卫星稳定（microsatellite stable，MSS）。
MSI-H/dMMR肿瘤是指一类具有MSI-H或DNA错配修复缺陷（deficient MMR，dMMR）表型的肿瘤，对免疫治疗的敏感性高。MSI-H/dMMR是FDA批准第二个免疫治疗生物标志物。目前临床上主要采用3种方法检测 MSI/MMR（基于肿瘤组织样本）： IHC检测MMR异常蛋白：主要检测4个已知MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2）。IHC提示任一种MMR蛋白表达阴性即为dMMR，如4个MMR蛋白均阳性表达，则为错配修复完整（proficient mismatch repair，pMMR）。 多重荧光聚合酶链反应（PCR） 毛细管电泳法检测MSI：主要检测5个MS位点（BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346 和 D17S250）。 下一代测序（NGS）检测MSI。 依据MSI-H/dMMR的NMPA获批ICI适应证汇总 
肿瘤突变负荷
肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）定义为肿瘤基因组区域中每兆碱基（megabase，Mb）发生的碱基替换突变和插入缺失突变的数量总和，单位为突变数（mut）/Mb。它代表肿瘤基因组内存在的体细胞突变位点数量，可以间接反映肿瘤产生新生抗原的能力及抗肿瘤免疫反应。TMB是一种泛瘤种免疫治疗生物标志物，在皮肤癌、黑色素瘤、肺癌等肿瘤突变负荷高的实体瘤中TMB值越高，患者从免疫治疗中获益程度越高。但TMB可被很多因素影响，不同瘤种、内在遗传/分子因素、肿瘤微环境改变、外界致癌原、不同检测方法和不同界定值都可能造成TMB的异质性。 TMB检测方法主要是基于肿瘤组织样本的全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）和NGS panel，有研究探索了血液样本TMB（bTMB）检测与组织样本TMB（tTMB）预测能力的一致性，但bTMB仍然处于临床探索阶段，检测准确性有待进一步验证。 TMB作为ICI疗效相关的生物标志物，目前仅在FDA批准，适应证为帕博利珠单抗用于不可切除或转移性的、具有高组织肿瘤突变负荷（TMB-H）≥10 mut/Mb的，成人和儿童实体瘤患者（既往治疗后疾病进展且没有更佳替代疗法）。我国还未批准TMB作为检测平台，检测体系及判读标准一致性问题仍需进一步规范。
POLE/POLD1 DNA聚合酶ε和δ在DNA的复制、修复过程中具有重要作用。编码它们的基因POLE和POLD1突变可导致DNA修复缺陷和致癌。尽管大多数MSS 型结直肠癌对免疫治疗反应不佳，但其中伴有POLE/POLD1突变的患者可从免疫治疗中获益。 此外，POLE/POLD1基因突变也可作为泛瘤种预测免疫治疗（PD-1抑制剂±CTLA-4）抑制剂疗效的标志物。 循环肿瘤DNA 循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）是指通常由肿瘤细胞主动分泌或在肿瘤细胞凋亡或坏死过程中释放入循环系统中的DNA片段，长度132~145 bp，半衰期较短（一般<2h）。 ctDNA会携带来源于肿瘤细胞相关的遗传学特征，如基因突变、甲基化、扩增或重排等，可作为肿瘤筛查、伴随诊断、治疗疗效评估及预后风险分层的重要指标。 在围手术期非小细胞肺癌治疗过程中，ctDNA清除与无病生存期（DFS）/无事件生存期（EFS）正相关。 新生抗原数量
瘤细胞在发生发展过程中会产生基因突变，包含同义突变和非同义突变，非同义突变会改变氨基酸编码序列，导致瘤细胞表达而正常细胞没有的异常蛋白。由瘤细胞基因突变所产生能被活化的T细胞所识别并激活免疫系统的异常蛋白质就是新生抗原，是启动肿瘤免疫循环关键始动步骤，能产生与MHC高亲和力结合新生抗原，免疫应答可能性就越高。因此，瘤细胞产生新生抗原原则上可直接评估免疫治疗响应。
其他
主要组织相容性复合物MHC是识别抗原过程重要分子，对抗原呈递和免疫信号传递起关键作用。MHC Ⅰ类分子存在于所有有核细胞表面，主要与CD8+细胞毒性T细胞相互作用；MHC Ⅱ类分子存在于抗原呈递细胞，主要与CD4+辅助T细胞相互作用。越来越多研究表明，在多种肿瘤类型中MHC Ⅰ类和Ⅱ类分子表达可能是指导免疫检查点抑制剂治疗的有用生物标志物，特别是与其他已建立生物标志物联用。 肠道微生物菌群、肿瘤浸润淋巴细胞、中性粒细胞/淋巴细胞比值及淋巴细胞/单核细胞比值等也可能成为预测ICIs疗效的生物标记物，值得进一步关注。
参考文献： 1. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)免疫检查点抑制剂临床应用指指南(M). 北京:人民卫生出版社, 2026. 2. 中国肿瘤整合诊治技术指南中国肿瘤整合诊治指南（CACA)免疫治疗_V2.0_2026 3. Oisakede EO, et al. Predictive models for immune checkpoint inhibitor response in cancer: A review of current approaches and future directions. Crit Rev Oncol Hematol. 2025 Dec;216:104980.
来源：肿瘤界
