EGFR突变NSCLC经三代EGFR‑TKI耐药后，治疗选择有限。既往研究显示，PD‑1/PD‑L1单药或联合化疗无法为该人群带来明确获益，铂类双药化疗是这部分患者的标准治疗，但疗效有限。依沃西单抗是靶向PD‑1/VEGF双特异性抗体，在中国开展的HARMONi-A研究显示，依沃西单抗联合化疗较单纯化疗可同时显著延长PFS和OS。HARMONi作为首个在全球范围（亚洲、欧洲、北美）开展的依沃西单抗III期研究，旨在验证这一疗效能否在更广泛人群中复现。

HARMONi研究（NCT06396065）是一项全球多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，在亚洲、欧洲、北美共114个中心开展。入组患者年龄≥18岁，局部晚期（IIIB/IIIC期）或转移性（IV期）非鳞状EGFR突变NSCLC，且在接受第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展，ECOG评分为0或1分。双重主要终点为ITT人群独立放射学评审委员会（IRRC）评估的PFS和OS。

2022年1月25日-2024年10月1日，研究共纳入438例患者，1:1随机接受依沃西单抗+化疗（n=219）或安慰剂+化疗（n=219），其中273例（62%）来自亚洲队列，165例（38%）来自西方队列。基线特征在两组间总体均衡。文章发表时受试者的治疗与生存随访仍在继续。

PFS分析（数据截止2024年6月10日，中位随访22.3个月）：依沃西单抗+化疗组中位PFS为6.8个月，显著优于安慰剂+化疗组的4.4个月（HR=0.52，95%CI 0.41-0.66，P<0.0001），疾病进展或死亡风险降低48%。各亚组获益一致，基线伴脑转移的患者全身PFS获益更加显著（HR=0.34）；探索性终点提示颅内无进展生存期同样得到改善（HR=0.67）。

PFS生存曲线

OS分析（数据截止2025年4月12日，中位随访29.7个月）：依沃西单抗+化疗组中位OS为16.8个月，安慰剂+化疗组为14.0个月（HR=0.79，95%CI 0.62-1.01，P=0.057），虽然呈现改善趋势，但因未达到预设的界值而未具统计学显著性。

研究者指出：亚洲队列与西方队列采取序贯入组而非同步入组，且受新冠疫情影响，西方队列随访时间显著短于亚洲队列（主要OS分析时西方队列中位随访仅9.2个月，实际发生47例OS事件，低于方案预设的72例），这可能是OS未达统计学显著性的重要原因之一；此外，较高比例患者在停用研究治疗后接受了后续抗肿瘤治疗，也可能稀释OS组间差异。

OS生存曲线

安全性方面，≥3 级治疗相关不良反应发生率依沃西单抗联合化疗组50%，对照组42%；严重治疗相关不良反应发生率28% vs 15%。最常见3‑4 级不良反应为中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少及贫血。未观察到新的安全性信号，VEGF相关严重出血事件发生率不足1%，生活质量未出现具有临床意义的下降。

HARMONi是依沃西单抗首个在亚洲以外人群开展的全球性III期研究，与此前在中国人群中开展的HARMONi-A（EGFR突变NSCLC二线治疗）、HARMONi-2（PD-L1阳性NSCLC一线对比帕博利珠单抗）、HARMONi-6（晚期鳞状NSCLC一线对比替雷利珠单抗）共同构成了该药物在NSCLC不同治疗线、不同组织学类型及不同人群中的证据体系。HARMONi的PFS结果与HARMONi-A的方向一致，进一步验证了PD-1/VEGF双特异性抗体联合化疗在EGFR-TKI耐药后EGFR突变NSCLC人群中的疗效可在更广泛的全球人群中重现；而OS未达显著性、主要受限于西方队列随访时间不足，提示后续仍需更长随访数据加以确认。总体而言，HARMONi为三代EGFR-TKI进展NSCLC人群提供了具有临床意义的新治疗选择的进一步证据支持。