引用本文：张嘉欣, 王雪萌, 姚光宇, 等. 大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂在消化系统肿瘤中的研究进展[J/CD]. 肿瘤综合治疗电子杂志, 2026, 12(2): 77-85.
【摘要】大鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma viral oncogene family，Ras）是消化道肿瘤中最常见的致癌驱动基因，其突变在结直肠癌、胰腺癌和非小细胞肺癌等多种癌症中扮演着关键角色。然而，由于Ras蛋白独特的结构及其信号通路的复杂性，一度被认为是“不可成药”靶点。近年来，KRAS G12C抑制剂的成功获批打破此僵局，推动了针对G12D等其他突变的抑制剂、泛Ras策略及联合疗法的快速发展。然而，治疗耐药仍是临床上时刻面临的挑战。本文系统综述了Ras抑制剂的作用机制与临床研究进展，探讨其在消化道肿瘤中的单药及联合治疗潜力，并对新型变构抑制剂、蛋白降解技术和生物标志物等未来方向进行展望，旨在为优化临床治疗策略提供参考。 【关键词】大鼠肉瘤病毒癌基因抑制剂；消化道肿瘤；靶向治疗
大鼠肉瘤病毒癌基因（rat sarcoma viral oncogene family，Ras）是第1个被发现的人类致癌基因，其突变可激活下游信号通路，通过影响细胞生长进而促进肿瘤的发生，与约27%的人类肿瘤发生相关［1］。其中，消化系统肿瘤在KRAS突变患者中的占比最高，达到34.71%［2］，这从流行病学角度凸显了KRAS抑制剂对于我国消化系统肿瘤治疗的重大临床意义。 然而，由于Ras蛋白的复杂分子特性，Ras抑制剂的研发屡屡受挫。这一僵局在2013年被打破，Shokat及其同事通过开创性的晶体学研究，揭示了KRAS G12C蛋白表面一个可被小分子结合的“SwitchⅡ口袋”。他们设计出能够以不可逆共价方式特异性结合KRAS G12C突变蛋白上半胱氨酸残基的化合物。该化合物能有效阻碍鸟苷三磷酸（guanosine triphosphate，GTP）的结合以及下游分子的招募，从而抑制下游信号传导［3］。之后，KRAS G12D抑制剂、泛Ras抑制剂等药物相继被研发，从此进入靶向Ras的精准治疗时代。 综上所述，以Ras抑制剂为代表的新型靶向药物，为Ras突变型消化道肿瘤患者提供了更精准、有效的治疗选择。然而，Ras信号通路的复杂性、肿瘤异质性以及随之而来的耐药性，仍是当前面临的严峻挑战。未来研究需深入探索Ras通路的调控机制，并优化联合治疗策略，以期最终改善患者的预后。
1 Ras信号通路作用及特点
Ras蛋白是一种定位于细胞内膜的关键信号转导分子，主要介导受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs）下游的信号传导。其家族由HRAS、KRAS和NRAS 3个经典成员组成，共编码HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B 4种高度同源的蛋白。 在正常生理状态下，Ras蛋白在“活化（RAS-ON）”与“失活（RAS-OFF）”两种构象间循环切换，精密地调控着信号通路的开启与关闭。具体而言，当RTKs被配体激活后，其胞内区的磷酸化酪氨酸位点会与衔接蛋白生长因子受体结合蛋白2（growth factor receptor-bound protein 2，GRB2）的SH2结构域结合，进而通过GRB2的SH3结构域招募鸟嘌呤核苷酸交换因子（guanine nucleotide exchange factor，GEF）-SOS，形成RTK-GRB2-SOS复合物。该复合物可催化Ras蛋白释放鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP）并结合GTP，从而使其从Ras-OFF状态转变为Ras-ON状态。Ras-ON状态进而启动RAF-MEK-ERK和PI3K-AKT-mTOR等核心下游信号通路，最终调控细胞的增殖、分化、存活与代谢等关键生物学过程。同时，Ras蛋白固有的GTP酶活性［GTP酶激活蛋白（GTPase-activating protein，GAP）催化］可将其结合的GTP水解为鸟苷二磷酸（guanosine diphosphate，GDP），使其恢复至失活状态，信号传导随即终止［4］，此过程循环往复。 然而，Ras蛋白的激活机制特点，使其长期以来被视为“不可成药”的靶点。①极高的亲和力：Ras与GDP/GTP的结合异常紧密，解离常数极低，使得竞争性小分子难以有效取代。②光滑的蛋白表面：GTP结合位点周围缺乏明显的疏水凹槽或深口袋，且表面极性高，不利于传统小分子药物的结合与滞留。③复杂的构象变化：GEF（如SOS）与Ras结合后，会诱导其Switch Ⅰ/Ⅱ区域发生构象改变，极大地减弱了Ras与GDP的亲和力，促进了GTP的加载。随后，Ras-GTP与GEF解离，形成活性单体以激活下游通路［5-6］。 直至近年，针对KRAS抑制剂及泛Ras/KRAS抑制剂的开发才取得了初步的成药性突破。下文将详细阐述这些抑制剂在消化道肿瘤治疗中的最新进展。
2 KRAS抑制剂在消化道肿瘤中的进展
KRAS突变在消化道肿瘤中呈现高发且组织特异性的分布。一项涵盖10820例中国肿瘤患者的基因组数据分析揭示了KRAS突变率的癌种分布差异，突变率较高的癌种依次为胰腺癌、结直肠癌、子宫内膜癌和胆道癌。表1展示了中国人群数据与癌症体细胞突变目录（Catalogue Of Somatic Mutations In Cancer，COSMIC）数据库、cBioPortal数据库、国际癌症基金组联盟（International Cancer Genome Consortium，ICGC）数据库、癌症基因组图谱计划（The Cancer Genome Atlas，TCGA）数据库汇总的对比情况［7］。 KRAS突变亚型在不同癌肿中的分布也存在显著差异。在胰腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）中，常见突变位点依次为G12D（39%～45%）、G12V（32%～35%）、G12R（约17%）和G12C（约2%），G12A、G13、Q61等则为相对少见的突变类型。在结直肠癌（colorectal cancer，CRC）中，突变谱系则以G12D（36%）、G12V（21%）、G12C（8%）、G12S（6%）、G12A（6%）为主，G12R突变较为罕见（约1%）［8］。 Shokat等的里程碑式的研究率先推动了KRASG12C抑制剂，如Sotorasib和Adagrasib的快速临床开发与上市批准。 2.1 KRAS G12C抑制剂 截至2025年7月，全球已有5种KRAS G12C抑制剂获批上市。作为最早实现临床突破的突变特异性Ras抑制剂，KRAS G12C抑制剂已在胰腺癌和结直肠癌中显示出明确抗肿瘤活性，其中联合抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗已成为转移性结直肠癌（metastatic colorectal cancer，mCRC）的重要优化方向。 Sotorasib是首个获批的KRAS G12C抑制剂。CodeBreaK 100研究显示，在38例既往经治PDAC患者中，Sotorasib单药治疗的主要终点客观缓解率（objective response rate，ORR）为21%，中位无进展生存期（median progression-free survival，mPFS）为4.0个月，中位总生存期（median overall survival，mOS）为6.9个月，16%的患者发生≥ 3 级治疗相关不良事件（treatment-related adverse events，TRAEs）主要为腹泻和乏力，未见治疗相关死亡［9］。 在结直肠癌领域，在62例经治mCRC患者中，单药ORR为9.7%，疾病控制率（disease control rate，DCR）为82%，mPFS为4.0个月，mOS为10.6个月，提示其单药活性有限［10］。随后，CodeBreaK 300研究证实联合帕尼单抗可显著提高疗效：960 mg Sotorasib联合帕尼单抗组的mPFS为5.7个月，ORR为30.2%，均优于标准三线治疗组的2.0个月和1.9%，且≥ 3级不良事件（adverse events，AEs）发生率为45.3%，并未较标准治疗明显增加［11］。CodeBreaK 101进一步提示，Sotorasib联合帕尼单抗和FOLFIRI在经治mCRC中可获得57.5%的ORR、8.2个月的mPFS和17.9个月的mOS，安全性总体可控，常见不良反应包括痤疮样皮炎、中性粒细胞减少和口腔炎［12］。 Adagrasib同样在消化道肿瘤中显示出较好活性。KRYSTAL-1研究中，Adagrasib单药在非结直肠消化道肿瘤中的ORR为35.1%，其中PDAC为33.3%，胆道肿瘤为41.7%；中位缓解持续时间（median duration of response，mDoR）为5.3个月，mPFS为7.4个月，3级及以上TRAEs发生率为27%，未见5级AEs［13］。在mCRC中，Adagrasib联合西妥昔单抗与单药相比疗效进一步提高，ORR由23%升至46%，mPFS由5.6个月延长至6.9个月，且3～4 级AEs发生率低于单药（16%比34%）［14］，进一步支持EGFR联合策略在mCRC中的应用价值。 国内研发的KRAS G12C抑制剂也取得了积极进展。氟泽雷塞（GFH925）在56例经治mCRC患者中的汇总分析显示，ORR为44.6%，mPFS为8.1个月，mOS为17.0个月［15］。格索雷塞（Garsorasib）［16］的Ⅱ期临床试验显示，mCRC单药组与联合西妥昔单抗组的ORR分别为19.2%和45.2%，mPFS分别为5.5个月和7.5个月，≥ 3级AEs发生率分别为19.2%和14.3%［17］。该联合方案的疗效显著优于当前标准三线治疗。戈来雷塞（Glecirasib）在PDAC队列中ORR为46.4%，mPFS为5.5个月；在mCRC中，单药治疗和联合西妥昔单抗治疗的ORR分别为22.7%和50.0%，mPFS分别为5.6个月和6.9个月，mOS分别为16.0个月和19.3个月［18-19］。上述结果表明，国产KRAS G12C抑制剂在消化道肿瘤中已展现出与国际同类药物相近的临床潜力。 除已上市药物外，多种新一代KRAS G12C抑制剂正在推进临床开发。Divarasib在mCRC单药治疗中的ORR为35.9%，mPFS为6.9个月；联合西妥昔单抗后ORR升至62.5%，mPFS为8.1个月，但3级TRAEs发生率为37.9%，4级AEs为6.9%［20-21］。MK-1084在KANDLELIT-001研究中显示出可控安全性［22］，单药治疗、联合西妥昔单抗治疗和联合西妥昔单抗+mFOLFOX6治疗的ORR分别为38%、46%和38%［23］。Olomorasib联合西妥昔单抗用于经治mCRC时，最佳剂量组ORR为45.3%，DOR为8.3个月；在PDAC中ORR为46%，mPFS为6.4个月［24］。 总体而言，KRAS G12C抑制剂均主要通过靶向Ras-OFF状态发挥作用。但在不同消化道肿瘤中疗效差异较大，KRAS G12C单药在PDAC中初显较高ORR，而在mCRC中的疗效相对有限；联合西妥昔单抗乃至进一步联合化疗可显著提高缓解率和生存获益，且安全性总体可控。随着国产药物相继获批及新一代抑制剂进入临床，KRAS G12C突变型消化道肿瘤的精准治疗正在加速发展（表2）。 2.2 KRAS G12D抑制剂 KRAS G12D是PDAC和CRC中最常见的KRAS突变亚型之一，但由于其缺乏可直接共价结合的半胱氨酸残基，较G12C更难成药。近年来的突破并非来自单一路径，而是来自多种机制并行推进，包括非共价抑制、Ras（ON）三元复合物策略、蛋白降解以及同时覆盖ON/OFF状态的双态抑制。 2.2.1 非共价抑制剂 MRTX1133是KRAS G12D非共价抑制剂的代表，能够占据Switch Ⅱ口袋并抑制KRAS G12D与SOS1、RAF等效应分子的相互作用，同时兼顾Ras-ON和Ras-OFF状态，因此成为该赛道的里程碑分子［25］。临床前研究中，它在胰腺癌和结肠癌模型中都显示出显著的抑制活性［26］。尽管在2023年进入了Ⅰ/Ⅱ期临床，但于2025年3月完成Ⅰ期后终止开发，这一路线的难点在于：如何在保持高选择性的同时获得足够的体内暴露和持久抑制。相似的机制下，HRS-4642等药物也显示出早期活性及联合治疗潜力，提示非共价抑制仍是目前最具可解释性和可延展性的技术路线之一［27］。 2.2.2 Ras（ON）三元复合物/共价新策略 RMC-9805是全球首个进入临床的Ras-ON选择性共价KRAS G12D抑制剂［28］。它通过形成药物-亲环蛋白A（cyclophilin A）-KRAS G12D形成三元复合物，选择性锁定RAS（ON）状态，并进一步实现更持久的信号抑制。这类策略的意义在于，它绕开了G12D难以直接共结合的传统限制，为“活化态RAS”提供了新的药理学切入点。2025年Ⅰ/Ⅰb期研究显示RMC-9805在PDAC患者的ORR达30%，但其长期安全性、耐药谱及与其他通路抑制剂的联合价值仍需继续验证［29］。 2.2.3 蛋白降解与双态抑制策略 ASP3082是KRAS G12D蛋白降解策略的代表，通过募集E3连接酶诱导突变蛋白降解，理论上有望减少残余蛋白活性并可能克服传统抑制剂耐药问题。GFH375则体现了双态抑制的思路，可同时覆盖Ras-ON和Ras-OFF两种构象，在PDAC中已显示出较高缓解率（ORR为52%）［30］。蛋白降解与双态抑制为靶向G12D治疗打开了新的想象空间，但也面临靶向选择性、剂量窗口、长期安全性及跨瘤种可重复性等现实挑战。 从多种作用机制层面看，KRAS G12C抑制剂主要通过结合SwitchⅡ口袋并稳定Ras-OFF状态发挥作用，因此其临床成功首先建立在特定突变位点可成药的结构基础之上；相比之下，KRAS G12D由于缺乏可直接共价结合的半胱氨酸残基，研发路线更多依赖非共价抑制、RAS（ON）三元复合物、蛋白降解以及双态抑制等新策略。前者代表了“基于特定突变口袋的精准锁定”，后者则更多体现为“通过构象利用、伴侣蛋白募集或蛋白清除实现间接控制”。而泛Ras/泛KRAS策略则进一步从“单一突变抑制”扩展到“多突变覆盖”，理论上可扩大受益人群。因此，不同机制并非彼此替代，而更可能是在不同临床背景下的互补性技术路线。表3为KRAS G12D抑制剂相关临床研究。
3 泛Ras/KRAS策略
与突变特异性抑制剂相比，泛Ras/泛KRAS策略的优势在于覆盖更广的人群，尤其适用于G12D、G12V、G12R、G13D等多种突变并存的消化道肿瘤。然而，这类策略也面临更严格的选择性与毒性窗口挑战。 3.1 泛RAS（ON）三元复合物抑制剂 RMC6236是当前最具代表性的泛RAS（ON）抑制剂，通过与cyclophilin A及Ras-GTP形成三元复合物，选择性抑制多种活化态RAS突变蛋白［31］。临床前研究表明，RMC6236对包括KRAS G12X（A/C/D/R/S/V）在内的多种突变类型，尤其在PDAC和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，SCLC）模型中表现出强效抑制活性。基于Ⅰ/Ⅰb期RMC6236-001研究，RMC6236单药在Ras突变的PDAC患者后线治疗中具有较好的抗肿瘤活性及安全性，特别的，在KRAS G12X突变的患者中疗效更为显著：ORR达36%，mPFS达8.8个月。基于这些积极结果，全球Ⅲ期临床试验“RASolute 302研究”正在推进中，旨在头对头比较RMC6236单药与标准二线治疗方案在Ras突变晚期实体瘤（特别是PDAC）患者中的PFS、OS和ORR，并以Ras G12X突变类型及其他Ras突变类型作为分层因素。类似作用机制药物RMC-7977也在研究中。 3.2 泛KRAS多突变位点抑制剂 除三元复合物外，AMG-410、LY4066434、BGB-53038及JAB-23E73等项目代表了另一类思路，即直接覆盖多个KRAS突变位点的泛KRAS抑制剂。AMG-410是安进公司开发的一种非共价选择性泛KRAS抑制剂，可同时抑制Ras-ON、Ras-OFF和野生型KRAS扩增的肿瘤细胞增殖。如AMG410对KRAS的选择性超过HRAS和NRAS的100倍，主要对KRAS G12D、G12V、G12C和G13D具高选择性［32］。但目前多数仍处于早期临床或临床前阶段，真实疗效、跨瘤种一致性以及对野生型Ras相关毒性的控制仍需进一步观察（表4）。 就现阶段而言，泛Ras/泛KRAS策略更适合作为“扩大适应人群的下一步方向”，而非简单替代突变特异性药物。
4 Ras抑制剂耐药机制
原发耐药与获得性耐药是导致疾病进展的关键因素。一项纳入18000例携带KRAS G12C突变的CRC和PDAC患者的队列研究发现，KRAS/NRAS突变、BRAF突变、EGFR扩增和PIK3/MAP2K通路的改变可通过多条通路导致原发耐药［33］。 在获得性耐药方面，CRC中EGFR信号通路的再激活被认为是介导KRAS G12C抑制剂耐药的主要机制［34］。一项基于38例接受Adagrasib单药治疗后进展的实体瘤患者（包括27例NSCLC、10例mCRC和1例阑尾癌）的组织样本与循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）分析显示，结直肠癌的获得性耐药多表现为多机制共存。具体机制包括KRAS继发突变（如H95Q/R）、其他KRAS激活突变（如G12R/D/V/W、G13D及Q61H），以及其他MAPK通路成分的变异，例如NRAS Q61K、BRAF V600E、MAP2K1/MEK1及EGFR突变。此外，还观察到MET基因扩增，CCDC6-RET与EML4-ALK重排，FGFR3、BRAF和RAF1基因融合等［35］。 KRAS G12C抑制剂在胰腺导管腺癌中的获得性耐药也具有显著异质性，既包括KRAS通路本身的再激活，如KRAS二次突变或KRAS G12C等位基因扩增，也包括旁路通路或下游增殖信号增强，如PIK3CA突变以及MYC、MET、EGFR、CDK6扩增等［36］。 当前，针对KRAS G12D抑制剂的临床研究尚在进行中，其耐药机制多基于临床前模型进行探索。研究表明，晚期糖基化终末产物特异性受体（advanced glycosylation end-product specific receptor，AGER）介导的胞吞作用［37］、MGST1调控的铁死亡［38］，以及自噬激活［39］等分子机制可能与耐药发生相关。此外，CD24抑制剂在临床前研究中显示出逆转PDAC中KRAS G12C/D耐药的潜力［40］。刘颖斌课题组通过原子层面分析发现，KRAS R68G继发突变可导致MRTX1133耐药［41］。 在逆转耐药策略方面，除联合EGFR单抗外，还可考虑与化疗、免疫治疗等方案联用，不同机制的靶向药物可序贯或联合使用以延长生存获益。针对EGFR信号通路中其他关键分子（如SOS1和SHP2）的抑制剂也已显示出联合治疗潜力。临床前体内外实验证实，联合PI3K抑制剂［42］、SOS1抑制剂［43-44］、SHP2抑制剂［45］可增加Ras抑制剂的抗肿瘤效果。 从不同肿瘤类型的疗效差异来看，Ras抑制剂的临床表现并不完全由药物本身决定，还受到肿瘤组织来源、旁路信号依赖性及突变谱构成的共同影响。现有研究提示，KRAS G12C抑制剂单药治疗在PDAC中已表现出一定活性，而在mCRC中单药疗效相对有限，但与抗EGFR单抗联用后缓解率和生存获益可明显提高，这提示CRC对EGFR反馈激活更为敏感，联合阻断往往是提升疗效的关键。相较之下，PDAC中G12D、G12V、G12R等亚型占比更高，因此G12D抑制剂及泛Ras策略在胰腺癌中的发展意义可能更为突出；而胆道肿瘤及其他消化道肿瘤虽然已有早期积极信号，但由于样本量较小、瘤种异质性较强，目前仍难形成稳定结论。由此可见，未来Ras靶向治疗的发展方向应该是为具体肿瘤设计针对性方案。 总体来看，Ras靶向治疗已经完成了从“不可成药”到“部分亚型可临床干预”的关键跨越。靶向药物在不同消化道肿瘤中疗效各异，其中，KRAS G12C抑制剂最先在PDAC和mCRC中建立了临床可行性，并进一步证明联合EGFR抑制及化疗是提高CRC疗效的重要方向；而KRAS G12D与泛Ras/泛KRAS策略则正在把研发重心从单一突变药物扩展到更多亚型、更广适应人群及更多成药机制。面对耐药挑战，未来可考虑垂直联合（如SOS1/SHP2抑制剂）、免疫联合（如程序性死亡蛋白-1抑制剂）和交叉通路联合（如PI3K/AKT抑制剂）的治疗方式。同时，可利用ctDNA及伴随基因改变开展精准患者分层治疗。
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来源：肿瘤综合治疗电子杂志
