诱导治疗的目标是快速、有效地控制肿瘤，为后续巩固治疗创造条件。黄文荣教授系统回顾了老年PCNSL诱导治疗的演变历程。

黄文荣教授引用美国SEER数据库及多中心回顾性分析数据，清晰地展示了治疗模式的变迁。在1994-2002年间，超过65岁的老年PCNSL患者中，有高达20%未接受任何治疗，而在接受治疗的患者中，单纯放疗占比最多（36%）。然而，在2008-2019年间的美国20家肿瘤中心数据显示，>60岁患者初始治疗接受化疗的比例已上升至91%，单纯放疗降至5%，HD-MTX及其联合方案已成为绝对主导，眼球局部注射等局部治疗已很少使用。

HD-MTX是PCNSL诱导治疗的基石。一项荟萃分析显示，与不含HD-MTX的方案相比，含HD-MTX的治疗可显著降低患者死亡风险（HR 0.60，P<0.001）；在此基础上联合其他化疗药物，较HD-MTX单药有进一步提升生存的趋势。

老年患者、尤其合并肾功能减退者能否安全应用HD-MTX，一直是基层临床医生关注的焦点。黄文荣教授援引数据说明，<60和>60岁患者在HD-MTX相关肾毒性致停药、重度肾毒性及MTX代谢延迟（DME）发生率上无统计学显著差异。说明高龄并非HD-MTX使用的绝对禁忌，合理剂量分层可有效规避肾脏相关风险。

美国麻省总医院一项针对70-85岁患者的研究显示，其HD-MTX起始剂量多为8 g/m²（国内如上海、浙江等地部分中心也采用这一剂量），经个体化调整后剂量仍可维持在4 g/m²以上；治疗后完全缓解（CR）率达60%，另有36.7%患者获部分缓解（PR），3-4级毒性发生率仅9.7%，安全性总体可控。黄文荣教授还分享了其所在中心一例典型病例：一例80岁高龄女性患者于2023年入院，接受HD-MTX化疗2个疗程后即达CR，治疗过程中各脏器功能未见明显损伤，体现出充分水化碱化前提下老年患者对HD-MTX的良好耐受性。然而，应用大剂量MTX仍需根据肾功能进行个体化剂量调整，因为随着年龄增长，肌酐清除率受损的发生率会更高。

黄教授结合其所在中心经验，详细阐述了HD-MTX的规范化应用。HD-MTX基本剂量为3.5-4g/m²，每2周一次，需根据肌酐清除率（CrCl）进行剂量调整。他特别强调了MTX代谢延迟（DME）的识别与处理，这是保障治疗安全的关键：

• 监测指标：停药后24h、48h、72h血药浓度分别≥10 µmol/L、≥1 µmol/L、≥0.3 µmol/L即为DME。

• 预警信号：输注后24-36h出现肌酐升高是DME的早期预警信号，即使血药浓度结果未出，也应提前干预。

• 危险因素：肾功能不全、虚弱、肥胖、浆膜腔积液、发热/感染、低蛋白血症、糖尿病、以及合用质子泵抑制剂（PPI）、非甾体抗炎药（NSAID）等药物。

• 预防与处理：充分的碱化水化是预防DME的核心，要求尿量>2500 ml/m²/24h，尿pH维持在7.5以上。一旦发生DME，除加强水化碱化、增加亚叶酸钙解救频次外，可考虑使用谷卡匹酶（Glucarpidase）快速降低MTX水平。

为进一步提高诱导疗效，黄文荣教授团队牵头联合国内多家单位共同设计了多中心、前瞻性、单臂II期的RMO方案研究（利妥昔单抗+HD-MTX+BTK抑制剂奥布替尼）。该研究旨在评估该方案在PCNSL一线治疗中的疗效与安全性。

研究共入组68例PCNSL患者，其中>60岁32例、>70岁8例。结果显示患者最佳CR率达75%，最佳客观缓解率（ORR）达98.5%。诱导治疗的缓解深度也直接决定了后续巩固治疗的可及性，约2/3的患者最终接受了自体造血干细胞移植。在中位随访26.9个月时，中位PFS和OS均未达到，预估2年PFS接近75%。安全性方面仅有1例出现肌酐升高提示的代谢延迟。该方案兼顾疗效提升与毒性可控，为脏器储备偏弱的老年PCNSL患者提供了更友好的一线诱导路径。

诱导治疗获得缓解后，有效的巩固治疗是延长患者长期生存、降低复发率的关键。过去，老年患者由于年龄因素，往往较少接受强化巩固治疗。但近年来研究不断证明，经过筛选的老年患者同样可以从强化治疗中获益。黄文荣教授指出，巩固治疗的选择应基于患者耐受性、近期及远期不良反应进行综合考量。

法国ANOCEF-GOELAMS研究对比了以HD-MTX为基础的诱导后是否接受阿糖胞苷巩固治疗。结果显示，含阿糖胞苷巩固的强化组中位OS达31个月，显著优于无巩固组（14个月）；CR率也从38%提升至53%，证实化疗巩固可有效深化缓解、延长患者生存。

多项研究及共识均推荐，对于诱导化疗后获得缓解或疾病稳定的适合移植患者，应首选ASCT作为巩固治疗。德国MARTA研究入组54例>65岁PCNSL患者，经RMA（利妥昔单抗+甲氨蝶呤+阿糖胞苷）诱导治疗后，37例患者行ASCT（RBT预处理[利妥昔单抗+白消安+塞替派]），移植人群2年PFS可达71.7%，2年OS达80.8%。

黄文荣教授也分享了团队的移植探索。该中心对经典的TBC预处理方案（塞替派+白消安+环磷酰胺）进行了改良，制定了TBE预处理方案（塞替派+白消安+依托泊苷）。

• 2021年11月-2024年4月，该中心27例PCNSL患者（其中>60岁12例）采用TBE预处理后行ASCT，移植后CR率较移植前显著提升，全组患者CR率由移植前的62.9%提升至移植后的92.6%（P=0.009）。中位随访24.5个月，患者总体中位PFS及OS均未达到。

2021.11-2024.4间TBE方案预处理PCNSL

• 2021年11月-2025年12月，该本中心共完成31例>60岁PCNSL患者ASCT（其中TBE方案预处理14例，TT/BCNU[塞替派+卡莫司汀]方案17例）中位随访20个月，24个月PFS率达到73.09%，24个月OS率达到80.54%。

2021.11-2025.12间>60岁PCNSL行ASCT

对于因经济条件、心理顾虑等原因无法或不愿接受移植的患者，黄文荣教授指出全脑放疗，尤其是降剂量全脑放疗仍具有重要价值。日本宫城癌症中心一项回顾性分析纳入73例中位年龄69岁的老年PCNSL患者，rdWBRT治疗老年PCNSL，中位随访39个月5年PFS可达53.2%。黄教授所在中心也已积累约20余例接受降剂量放疗联合局部加照的病例，长期疗效仍需持续随访观察，尤其应警惕局部复发风险。

黄文荣教授指出，老年患者应避免36~40 Gy的标准剂量全脑放疗，因其存在高致残性神经认知障碍风险；CR患者可选择减低剂量WBRT（23.4 Gy）作为巩固选项，但其对认知功能的长期影响仍不明确，尤其在老年人群中需严格评估获益风险比。

黄文荣教授指出，维持治疗在老年PCNSL中的地位需根据前期巩固治疗强度进行分层决策。

• 强巩固治疗后：对于已完成ASCT或足量放疗等强巩固治疗的患者，维持治疗的获益有限。日本一项III期随机对照研究显示，在WBRT+局部推量放疗后，追加替莫唑胺维持治疗2年，并未改善患者PFS和OS。

• 未行有效巩固治疗：对于因各种原因未能进行巩固治疗的患者，维持治疗可作为延长疾病控制时间的补充手段。美国真实世界研究显示，约45%的老年患者诱导治疗后未接受后续治疗，而接受替莫唑胺、来那度胺或间断MTX维持治疗的患者，其复发时间得到一定延迟。但黄文荣教授同时警示，单药维持治疗的疗效持续时间普遍较短（如来那度胺中位有效时间约8个月），不应过高估计其长期作用。

传统挽救方案如来那度胺、替莫唑胺、伊布替尼等方案疗效有限，中位PFS多在2~7个月，难以实现长期疾病控制。

不同药物治疗RR-PCNSL疗效及缓解时间

近年来新型免疫治疗为复发难治患者带来了新希望：

• 双特异性抗体：格菲妥单抗（Glofitamab）在R/R PCNSL中展现了令人鼓舞的疗效。国内一项纳入16例（>65岁6例）R/R PCNSL多中心研究显示，ORR达75%，CR率达50%。其脑脊液/血浆浓度比为0.44%，提示即使在低浓度下，通过募集T细胞仍可发挥抗肿瘤效应。

• CAR-T细胞治疗：法国LOC组研究显示，78例接受抗CD19-CAR-T治疗R/R PCNSL患者，ORR约80%，CR率约60%，2年PFS约43%，疗效与外周淋巴瘤相似，但需注意≥3级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）发生率较高（27%）。

• ASCT vs CAR-T：对于挽救治疗后有效的患者，ASCT的巩固疗效似乎优于CAR-T。黄文荣教授引用北京高博医院胡凯教授的研究数据指出，化疗敏感的患者接受ASCT的生存获益更为明确。因此，对于适合强化治疗的患者，ASCT仍是首选；而对于化疗耐药或不适合移植的患者，CAR-T是有效的挽救选择。