2026年8月13日，同济大学附属东方医院周彩存教授、浙江大学医学院王凯教授团队开展的头对头比较美凡厄替尼与吉非替尼一线治疗EGFR突变晚期非鳞非小细胞肺癌的随机双盲III期研究发表于Signal Transduction and Targeted Therapy，题为“Mefatinib versus gefitinib as a first-line treatment for EGFR-mutated non-small cell lung cancer: a randomized, double-blind, multicenter phase III study”。研究结果显示，美凡厄替尼较吉非替尼可显著延长独立评审委员会评估的中位无进展生存期（13.7 vs 9.7个月，HR=0.68），尤其在L858R突变亚组中获益更为突出（13.7 vs 8.3个月，HR=0.55），且安全性可耐受，为EGFR突变患者，特别是L858R人群提供了新的治疗选择。
研究背景
非小细胞肺癌（NSCLC）约占所有肺癌病例的85%，在中国超过50%的NSCLC患者携带表皮生长因子受体（EGFR）常见突变，即第21号外显子L858R点突变和第19号外显子缺失（ex19del）。自第一代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼获批以来，EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存期（PFS）得到了显著改善。随后，第二代药物阿法替尼、达可替尼以及第三代药物奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼等相继问世，多项关键III期研究均证实其相比第一代EGFR-TKI具有更优的PFS获益。 然而，现有治疗方案在特定人群中仍存在疗效差异。EGFR L858R突变患者接受标准EGFR-TKI治疗后的PFS始终劣于ex19del患者，且总生存（OS）获益有限。即使是第三代EGFR-TKI，在L858R亚组中的疗效也不尽如人意——FLAURA研究中，奥希替尼治疗L858R患者的中位PFS仅为14.4个月，显著低于ex19del亚组的21.4个月，且未观察到相对于第一代药物的OS获益。因此，优化L858R突变患者的一线治疗策略具有重要的临床意义。 美凡厄替尼（Mefatinib）是一种新型口服、高选择性二代EGFR-TKI，前期Ib/II期研究（MET306）已显示其对EGFR常见突变和罕见突变均具良好抗肿瘤活性。本研究旨在头对头比较美凡厄替尼与吉非替尼一线治疗携带EGFR L858R或ex19del突变的局部晚期或晚期非鳞NSCLC患者的疗效与安全性。
研究设计
本研究为一项在中国45家中心开展的III期、随机、双盲、双模拟、平行对照研究（CTR20192297）。纳入标准为18~75岁、IIIb-IVb期非鳞NSCLC、携带单一EGFR L858R或ex19del突变、ECOG PS 0~1分、既往未接受过系统治疗，排除合并脑转移患者。 2019年9月-2022年6月，研究共纳入336例符合条件患者，按2:1随机分配至美凡厄替尼组（60 mg/d，n=223）或吉非替尼组（250 mg/d，n=113）。 研究主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的PFS；次要终点包括研究者评估PFS、OS及30个月OS率、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、至疾病进展时间（TTP）、至治疗失败时间（TTF）及生活质量评估等。 患者入组流程图
研究结果
两组基线特征均衡：美凡厄替尼组和吉非替尼组中位年龄分别为63.0岁和60.0岁，女性占57.8%和57.5%，L858R突变各占51.1%和51.3%，ex19del各占48.9%和48.7%。所有患者均为腺癌。 基线特征 疗效结果 数据截止日期为2023年6月30日，美凡厄替尼组中位随访15.9个月，吉非替尼组中位随访18.5个月。 PFS：IRC评估的中位PFS美凡厄替尼组显著优于吉非替尼组：13.7个月 vs 9.7个月（HR=0.68，95%CI 0.53-0.87，P=0.002），达到研究主要终点。研究者评估的PFS与IRC结果一致。 亚组分析显示，无论性别、年龄、吸烟史、ECOG PS评分或EGFR突变类型，美凡厄替尼均显示PFS优势。 ex19del亚组：美凡厄替尼与吉非替尼的中位PFS相当（12.6 vs 12.5个月，HR=0.83，95%CI 0.58-1.19，P=0.307），两组无统计学差异。 L858R亚组：美凡厄替尼显著延长PFS，中位PFS为13.7个月对比吉非替尼的8.3个月，HR=0.55（95%CI 0.38-0.78），P=0.001。这一获益在研究者评估中同样显著（13.1 vs 9.6个月，HR=0.60，P=0.003）。 (a)全分析集IRC评估的PFS生存曲线；(b)各亚组PFS森林图 IRC评估的PFS生存曲线 (a)ex19del亚组；(b)L858R亚组 OS：数据尚不成熟。截至数据截止，美凡厄替尼组和吉非替尼组分别有37.2%和39.8%的患者发生OS事件。两组中位OS无统计学差异（35.4 vs 33.3个月，HR=0.90，P=0.577）；但30个月OS率美凡厄替尼组为60.2%，吉非替尼组为54.3%。在L858R亚组中，30个月OS率分别为56.6% vs 43.7%，提示美凡厄替尼存在潜在的OS获益趋势，但仍需更长时间随访以获得确证性结论。 ORR：美凡厄替尼组81.2%，吉非替尼组77.9%，两组无统计学差异（OR=1.23，P=0.477）。 DCR：美凡厄替尼组89.7%，吉非替尼组90.3%，两组相当（P=0.868）。 DOR：美凡厄替尼组中位DOR为12.5个月，显著长于吉非替尼组的9.7个月（HR=0.68，P=0.008）。在L858R亚组中，美凡厄替尼组的DOR为12.5个月，吉非替尼为8.2个月（HR=0.54，P=0.003），而在ex19del亚组中两组DOR无统计学差异（12.6 vs 11.1个月，P=0.284）。 TTP：美凡厄替尼组13.8个月，吉非替尼组9.7个月（HR=0.70，P=0.005）。在L858R亚组中，美凡厄替尼组的中位TTP为13.8个月，吉非替尼为8.3个月（HR=0.56，P=0.002），而在ex19del亚组中两组TTP无统计学差异（13.9 vs 12.5个月，P=0.263） TTF：美凡厄替尼组12.9个月，吉非替尼组11.5个月（HR=0.76，P=0.026）。 后线治疗方面，疾病进展后超过半数患者接受了第三代EGFR-TKI单药或联合治疗，两组比例相近（美凡厄替尼组56.0%，吉非替尼组60.7%）。 IRC评估的各疗效数据 安全性结果 美凡厄替尼组和吉非替尼组的平均治疗持续时间分别为16.2±8.5个月和17.6±10.1个月，两组任何级别治疗相关不良事件（TRAE）发生率均较高（99.6% vs 95.6%）。 ≥3级TRAE发生率美凡厄替尼组为45.7%，吉非替尼组为24.8%。其中，美凡厄替尼组腹泻（20.0% vs 0.9%）、口腔炎（6.3% vs 0.9%）、皮疹（11.7% vs 1.8%）、低钾血症（4.0% vs 0%）发生率更高；而吉非替尼组ALT升高（7.1% vs 3.1%）、AST升高（6.2% vs 2.2%）等肝功能相关不良事件发生率更高，体现出两药不同的不良反应谱特点。 严重不良事件（SAE）两组发生率相当（31.8% vs 31.0%），美凡厄替尼组严重TRAE发生率数值上更低（8.5% vs 10.6%）。 AE致永久停药的比例美凡厄替尼组为5.4%，吉非替尼组为2.7%；因TRAE导致停药比例分别为4.0%和1.8%。 AE致减量的比例分别为5.8%和2.7%。与其他第二代EGFR-TKI一线治疗研究相比，美凡厄替尼的剂量下调率相对更低，提示其耐受性在同类药物中具有一定优势。 死亡事件方面，美凡厄替尼组10例（4.5%）因AE死亡，其中1例考虑与治疗相关（病因不明）；吉非替尼组7例（6.2%）因AE死亡，其中1例为治疗相关的5级间质性肺病。整体而言，未发现新的安全性信号。 安全性分析集TRAE(≥10%) 生活质量：两组患者的健康相关生活质量在功能状态、整体健康状况及多数症状维度上基本相当。仅在治疗24周后，美凡厄替尼组腹泻、口腔疼痛及手足麻木/周围神经病变的发生率较基线升高更为显著，这与安全性数据一致。
研究结论
与吉非替尼相比，美凡厄替尼一线治疗显著延长中国EGFR突变晚期NSCLC患者PFS（HR=0.68），其中L858R亚群获益尤为突出（HR=0.55），为该亚型患者带来PFS层面的明确获益证据。美凡厄替尼主要耐药机制为T790M突变，过半患者进展后可序贯三代EGFR-TKI，构建“二代+三代”靶向序贯方案，推迟化疗使用；同时前期研究证实其对EGFR罕见突变同样具备抗肿瘤活性，广谱覆盖EGFR突变人群。综上，美凡厄替尼为EGFR突变肺癌，尤其是L858R患者提供了全新一线选择。
来源：肿瘤界
