本指南由中国医药教育协会肺癌医学教育工作委员会发起，纳入截至 2025年11月前已发表的关于NSCLC辅助靶向治疗领域Ⅰ～Ⅲ期临床研究、Meta分析、病例报告等临床研究。制定方法见驱动基因阳性非小细胞肺癌围术期诊疗指南（2026版）计划书》[9]。本指南针对驱动基因阳性NSCLC围术期诊疗，由74位多学科专家（胸外、肿瘤、呼吸等）基于循证证据凝练形成推荐意见。每项推荐意见的证据级别由评估、制定与评价（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations, GRADE）标准[10-11]界定，推荐等级基于改良德尔菲（Delphi）法[12]，由各专家结合临床实践积累经验投票达成共识确定。证据级别分为A、B、C、D 4个等级，推荐等级按“完全同意”票数比分为强、中、弱推荐及不推荐[9]。本指南系统梳理了驱动基因阳性NSCLC患者围术期诊疗的核心推荐意见36条。

表1　 驱动基因阳性非小细胞肺癌围术期诊疗指南推荐意见汇总

表 2　不同类型肺癌患者术后随访建议

分子分型是NSCLC靶向治疗的重要前提，标准化检测能提升获益。亚洲人群NSCLC常见突变基因占比为：EGFR基因［含第19号外显子缺失突变（deletion in exon 19, 19del）、21号外显子L858R突变、20外显子插入突变（exon 20 insertions, 20ins）等］突变51.4%、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）基因突变11.2%、ALK基因重排3.8%、间质-上皮细胞转化因子14号外显子（mesenchymal-epithelial transition factor exon 14, METex14）突变3%、ROS原癌基因1（ROS proto-oncogene 1, ROS1）重排2.6%、人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2, HER2）20ins 2.3%、20ins 2.9%、B-Raf原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶V600E（B-Raf proto-oncogene serine/threonine kinase, BRAF V6000E）突变2.1%、RET原癌基因（RET proto-oncogene, RET）重排1.7%、神经营养性酪氨酸受体激酶（neurotrophic tyrosine receptor kinase, NTRK）基因重排0.23%。

推荐意见2见表1。晚期NSCLC常伴EGFR基因突变、棘皮动物微管相关蛋白样4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4）-ALK基因融合。不吸烟的晚期鳞癌患者发生EGFR/ALK基因突变比例高于吸烟的鳞癌患者，且伴随基因突变的晚期鳞癌活检患者从靶向治疗中获益。对于拟行术前新辅助治疗降期的、部分可切除的NSCLC患者，临床研究多集中于EGFR/ALK抑制剂，疾病分期多为Ⅱ～Ⅲ期，因此对于拟行新辅助治疗的Ⅱ～Ⅲ期可切除NSCLC，基因检测，尤其是EGFR基因和ALK基因，成为重要诊断内容。对于术后NSCLC患者，尽管接受手术仍有复发风险，ⅠB期、ⅡA期、ⅡB期、ⅢA期和ⅢB期患者的5年总生存（overall survival, OS）率分别为68%、60%、53%和36%和26%，对于ⅠB～Ⅲ期驱动基因阳性NSCLC患者术后辅助治疗可有效改善预后。因此，推荐拟行术后辅助治疗的非鳞状NSCLC患者进行EGFR基因和ALK基因检测。

推荐意见3见表1。EGFR基因突变以19del、L858R为主要类型，涵盖G719X、20ins、T790M/S768I、以及L861Q等。临床常用的检测方法有：逆转录聚合酶链反应（reverse transcription polymerase chain reaction, RT-PCR）和二代测序（next-generation sequencing, NGS）等。

ALK基因突变主要以基因重排、基因融合及点突变为主的获得性耐药突变。EML4-ALK基因是最典型的融合类型，另有TFG、KLC1、KIF5B等多种罕见融合伴侣。常用检测方法包括荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization, FISH）、免疫组织化学（immunohistochemistry, IHC）、RT-PCR、和NGS。FISH为DNA水平检测ALK基因重排的“金标准”，但费用高；RT-PCR为mRNA水平检测ALK基因融合，灵敏度与特异性均较好，但仅覆盖已知融合，易致结果假阴性。IHC检测ALK融合蛋白表达，二元结果判读仅适用于肺腺癌；NGS检测DNA或mRNA水平序列，通量高、速度快、检测范围广，经济性好、广覆盖、灵敏度高，可检测1%～5%低频循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA），有利于早期诊断和疗效监测；但分析复杂，结果解读困难，标准化和质量控制存在挑战。

3.1  新辅助治疗的评价标准

推荐意见4见表1。OS是肿瘤临床试验金标准终点，但在早期NSCLC新辅助治疗中，因需10年以上随访及高昂成本，亟需替代终点加速研究。病理学疗效评估通过分析术后标本组织学改变衡量肿瘤退缩，核心评价指标为病理学缓解（major pathological response, MPR，残余存活肿瘤细胞≤10%）和完全病理学缓解（pathological complete response, pCR，残余存活肿瘤细胞为0%）。该体系已获得国际肺癌研究协会推荐并推动流程标准化，现已成为被广泛接受的核心主要终点，如奥希替尼Ⅲ期NeoADAURA研究即以MPR为主要终点。次要终点包括完全切除（complete resection with no residual tumor, R0切除）率、无事件生存期（event-free survival, EFS）和客观缓解率（objective response rate, ORR）等。R0切除是提高根治术成功率的关键，被众多新辅助靶向临床试验列为次要终点；ORR作为影像学标准指标，尽管靶向治疗可能引起非典型反应（如空洞化/磨玻璃影），导致RECIST1.1标准低估真实疗效，目前仍缺乏无创、可重复的重要评价手段；EFS系指自随机化至首次预设临床事件（如疾病进展/复发/死亡，以先发生者为准）出现的时间间隔，综合反映新辅助治疗早期整体获益。早于OS且不受后续治疗干扰。在新辅助免疫治疗领域，EFS已被CheckMate-816、NEOTORCH等多项注册试验采纳为主要终点，并获得FDA和NMPA的认可。然而，靶向治疗后病理改变异于化疗或免疫治疗，故建议由经验丰富的胸部病理医师执行评估。

临床上正在积极探索新研究终点。ctDNA动态分析及微小残留病灶（minimal residual disease, MRD）监测是当前最具潜力的研究方向之一。通过全程追踪治疗前分型、治疗中动态及术后MRD，ctDNA可无创、更早预测病理缓解，其清除状态与长期生存显著相关。术后ctDNA-MRD被视为目前最精准的复发分层工具，能有效区分潜在治愈与高危人群，为个体化辅助治疗提供依据。Ⅱ期NORA研究显示，25例接受奥希替尼围术期治疗的受试者中，20例检测ctDNA，6例（30%）基线阳性，在接受1个周期奥希替尼新辅助治疗后实现清除。术后中期分析，19例无复发受试者中，18例（95%）ctDNA阴性，提示ctDNA结果与疾病状态高度一致。未来，ctDNA有望成为临床试验中评估疗效及指导辅助治疗决策的替代终点。

3.2 EGFR基因突变患者的新辅助治疗

3.2.1 EGFR-TKIs单药新辅助治疗

推荐意见5见表1。一代至三代表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）在新辅助治疗领域的其他探索研究基于早期临床试验数据，多是Ⅱ期单臂研究。相较化疗，一代和三代EGFR-TKIs靶向单药疗效均有一定提升。EMERGING-CTONG1103比较了厄洛替尼与吉西他滨联合顺铂化疗用于ⅢA～N2期EGFR基因突变NSCLC的新辅助疗效。厄洛替尼组的ORR（54.1% vs. 34.3%）和中位无进展生存期（21.5 m vs. 11.4 m）均显著高于化疗组。厄洛替尼组MPR为9.7%，化疗组为0%，但两组pCR均为0%。单臂Ⅱ期NORA研究，评估25例ⅠA～ⅢA期EGFR基因突变NSCLC患者经奥希替尼围术期治疗疗效与安全性，术后辅助化疗依据病情决定。其MPR为24%，pCR为0%，ORR为44%（n=11，均为部分缓解），无患者接受辅助化疗。

目前尚无Ⅲ期随机对照试验支持。靶向单药疗效整体而言，MPR为9.7%～25.0%，pCR为0%。疗效受限或因研究开展较早，新辅助治疗时长以6～8周为主。与免疫联合化疗相比，靶向单药新辅助疗效不够理想，有待提升。

3.2.2 EGFR-TKIs单药联合化疗新辅助治疗

基于ADAURA研究奠定的奥希替尼辅助标准，新辅助阶段靶向联合模式的探索成为当前焦点。现有证据表明，EGFR-TKIs单药新辅助疗效有限，而以靶向联合化疗为代表新辅助治疗策略，正在尝试重塑治疗格局。

NeoADAURA评估新辅助奥希替±化疗对比单纯化疗在Ⅱ～ⅢB期（美国癌症联合委员会第8版［American Joint Committee on Cancer 8th edition（AJCC 8th）］可手术的EGFR基因突变NSCLC患者的疗效。结果显示奥希替尼单药或联合化疗MPR（25% vs. 26% vs. 2%）和pCR（9% vs. 4% vs. 0%）均显著优于单纯化疗；但联合组并未进一步提升病理缓解深度。安全性方面，联合组≥3级全因AE发生率最高（36%）。

单臂Ⅱ期NEOIPOWER研究评估了埃克替尼联合化疗作为可切除Ⅱ～ⅢB期EGFR基因突变肺腺癌新辅助治疗的疗效和安全性。30例患者接受8周的埃克替尼联合2周期化疗后，MPR 6.7%，35.7%实现病理降期，ORR 83.3%，2年无病生存（disease-free survival, DFS）率为92.0%。最常见治疗相关不良事件（treatment-related adverse events, TRAEs）为血液学毒性与肝酶升高，未见4～5级TRAEs或致死事件。

综上，对于可切除的Ⅱ～ⅢB期（AJCC 8th）EGFR基因敏感突变NSCLC，相较于靶向单药有限的疗效，联合模式提供了更具潜力的新辅助选择，但缺乏大型Ⅲ期随机对照研究进一步论证。相关已发表研究和正在进行的研究见附件表1～2。

3.3 ALK基因阳性患者的新辅助治疗

推荐意见6见表1。近年来，多项临床研究证实新一代间变性淋巴瘤激酶-酪氨酸激酶抑制剂（anaplastic lymphoma kinase-tyrosine kinase inhibitors, ALK-TKIs）在可手术ALK融合基因阳性NSCLC新辅助治疗中的价值。Zhang等回顾分析11例N2期可切除的局部晚期ALK基因阳性NSCLC，克唑替尼新辅助治疗ORR 90.9%，pCR 18.2%，R0切除率90.9%，无围术期并发症。

前瞻性研究进一步验证：Ⅱ期SAKULA研究纳入了7例ⅢA期ALK基因阳性NSCLC患者，色瑞替尼新辅助治疗3个周期（12周）后，MPR 57%，pCR 29%，R0切除率83.3%。NAUTIKA1研究纳入33例可手术切除的ⅠB～ⅢB期（T3N2期，AJCC 8th）ALK基因阳性NSCLC患者，接受阿来替尼新辅助治疗8周后，28例可评估患者MPR 60.7%，pCR 25.0%；在30例可评估影像学疗效患者，ORR 63.3%，淋巴结降期33.3%。R0切除率92.6%；12例（36.4%）因AEs调量/中断，耐受性良好，无新安全性信号。ALNEO研究纳入33例潜在可切除的ⅢA～ⅢB期ALK基因阳性NSCLC患者，阿来替尼2个周期（8周）新辅助治疗后，MPR 42%，pCR 12%，ORR 67%，R0切除率86%。新辅助治疗期间，3例患者（9%）发生3级不良事件（adverse event, AE）发生率9%，无4～5级不良事件，安全性良好。

值得注意的是，ALK-TKIs展现出更优疗效趋势。Zhang等公布中国人群回顾性对照研究：40例ⅢA～ⅢB期ALK基因阳性NSCLC患者中，其中21例接受阿来替尼辅助治疗，较克唑替尼MPR（64.7% vs. 46.2%）和pCR（35.3% vs. 15.4%）均显著更优。恩沙替尼回顾性研究显示MPR高达66.7%，pCR达44.4%。WILDERNESS研究及Neo-INFINITY研究亦均显示较高的MPR率，提示新一代ALK-TKIs抗肿瘤活性较强。Ⅱ期LORIN研究中，Ⅲ期潜在可切除或不可切除ALK基因阳性NSCLC患者经12周洛拉替尼诱导后MPR 76.9%，pCR 23.1%。

上述研究共同提示，ALK-TKIs新辅助治疗或可为可手术ALK基因阳性NSCLC带来显著病理学缓解且安全性可控，为临床实践提供依据。

推荐意见7见表1。新辅助ALK-TKIs治疗最佳疗程仍存争议，不过现有研究支持疗程8～12周，NAUTIKA1研究和ALNEO研究中阿来替尼新辅助治疗均为8周。SAKULA研究中色瑞替尼和LORIN研究中洛拉替尼新辅助治疗均为12周。两项回顾性研究采用了个体化的治疗时间。提示8～12周的新辅助ALK-TKIs治疗可产生显著病理缓解。

手术时机，即新辅助治疗与手术中位间隔期，NAUTIKA1研究中位间隔1.5（1.0～49.0）d；ALNEO研究与Neo-INFINITY研究均在新辅助结束后4周内手术；NEOLORA研究设定6周内。上述数据为临床手术时机选择提供依据。相关研究和正在进行的研究见附件表3～4。

3.4 罕见突变NSCLC的新辅助治疗

推荐意见8见表1。目前仅ROS1和BRAF V600E、METex14跳跃突变有少量新辅助治疗个案。RET融合进行了研究探索。NTRK基因和MET扩增暂无数据。

1例ⅢA期（cT2aN2M0）ROS1融合肺腺癌患者，在接受3个月的恩曲替尼治疗3个月后实现肿瘤降期并完成手术切除，术后病理分期为ypT1cN0M0。1例ⅢA期（T2bN2M0）METex14跳跃突变肺腺癌患者，赛沃替尼治疗5周后降期，并成功实施手术切除和系统性淋巴结清扫，MPR 50%，术后病理分期pT1cN0M0（ⅠA3期，AJCC 8th）。1例ⅢA期携带BRAF V600E突变伴SETD共现突变患者，BRAF联合丝裂原活化蛋白激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase, MEK）抑制剂治疗2个月后达pCR。虽然个案显示出对上述罕见突变的新辅助靶向治疗具有一定疗效和安全性，但数据有限，罕见突变暂不纳入常规新辅助考量。

LIBRETTO-001研究（NCT03157128）第7队列正评估可切除的ⅠB～ⅢA期（AJCC 8th）RET融合阳性NSCLC新辅助疗效和安全性。入组患者接受2周期selpercatinib，治疗主要终点为独立病理审查委员会评估的MPR。2023年文献报道，1例ⅠB期（T2aN0M0）肺腺癌受试者，在新辅助selpercatinib治疗后，肿瘤从3.1 cm缩小至2.9 cm，术后达到MPR，因低级别TRAEs拒绝辅助selpercatinib治疗。

4.1 术后辅助治疗的启动时机

推荐意见9见表1。

4.1.1 EGFR基因突变NSCLC　EVIDENCE研究要求受试者于术后8周内完成随机化。ADAURA研究则依据是否接受辅助化疗设定不同的随机化时间窗：未接受辅助化疗者于术后4～10周内随机，已接受辅助化疗者最迟不超过术后26周。

4.1.2 ALK基因阳性NSCLC　ALINA研究规定术后4～12周内完成筛选与随机化，披露数据显示手术至随机化中位时间为1.7个月（约6.8周），另一项Ⅲ期ELEVATE试验对于术后未接受辅助化疗患者，要求术后3～10周内随机，既往接受辅助化疗患者，要求手术与随机之间最长不能超过24周。

4.1.3 罕见基因突变NSCLC　除EGFR基因和ALK基因外的罕见突变（如ROS1融合、BRAF V600E突变、METex14跳跃突变、RET融合等）尚缺乏高级别循证证据，无统一启动时机。建议在多学科团队指导下，结合患者手术恢复情况、肿瘤分期、高危因素等进行个体化决策。若经评估后采用辅助治疗，启动时机由临床结合实际情况，可参考上述已明确的辅助靶向治疗启动时机：术后无需或不耐受辅助化疗者，术后4～8周启动；计划术后化疗者，末次化疗后3～4周再开始靶向治疗。相关研究启动时间见附件表5。

4.2 EGFR基因突变患者的辅助治疗

4.2.1 关于ⅠA期EGFR基因突变与靶向治疗　推荐意见10见表1。2025版中国临床肿瘤学会NSCLC诊疗指南对高危风险因素作予界定，而美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南（2025.V7）界定其涵盖低分化、脉管侵犯、楔形切除、脏层胸膜受累和淋巴结状态不明 。另有研究主张将亚肺叶切除、气道播散列为Ⅰ期肺癌高危因素。2020年国际肺癌病理学研究协会于浸润性肺腺癌新分级系统中指出：腺癌若伴≥20%高级别成分（实体型、微乳头型、筛状或复杂腺体结构），预后分级归为3级。

多项研究探讨早期EGFR基因突变NSCLC伴高危因素患者术后辅助靶向治疗的疗效与安全性。APPOINT研究聚焦伴实性/微乳头/复杂腺体成分≥10%的高危病理因素ⅠA期患者，阿美替尼2年DFS率显著优于观察组（100% vs.75%，HR=0.116，P=0.033），无≥3级AE。FAME研究和ATHEM研究分别纳入ⅠA～ⅠB期伴高危因素如微乳头/实性成分、血管侵犯、气腔内播散、低分化或肿瘤出芽人群和ⅠB～ⅡA期伴高危因素患者，伏美替尼辅助治疗，中位随访期内，中位DFS均尚未达到。特别值得关注的是何建行/梁文华团队回顾分析227例Ⅰ期NSCLC患者，EGFR-TKIs辅助治疗ⅠA期患者将其5年DFS率从84.5%提升至100.0%，分子高风险患者获益更显著（较观察组，5年DFS率提升25.5%，P=0.012），安全性与耐受性良好，提示ⅠA期高危患者通过辅助靶向治疗有望实现临床治愈。该研究中49.1%患者接受埃克替尼治疗，为ⅠA期伴高危患者使用埃克替尼提供了重要循证依据。

在预后预测方面，多项研究证实了MRD的重要价值。吴一龙团队研究（ⅠA期患者占39.8%）证实MRD阳性患者DFS更差，辅助治疗能为MRD阳性人群带来显著生存获益。高树庚团队研究（Ⅰ期患者占比10%）发现术后ctDNA阳性是无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）的独立预测因子，与是否辅助治疗无关。刘伦旭团队LUNGCA研究进一步证实术后MRD阳性显著增加复发风险（HR=18.7，P<0.001），且靶向治疗ctDNA清除率优于化疗。

上述研究均支持以下观点：基于高危因素和MRD状态的精准治疗策略，ⅠA期伴高危因素或者术后ctDNA/MRD阳性的EGFR基因突变NSCLC患者，可考虑接受辅助治疗以降低疾病进展或死亡风险。工作组最终认定的高危复发风险由以下任一情形判定：低分化（腺癌含≥20%高级别成分，如实性、微乳头、筛状或复杂腺体）、脉管侵犯、脉管癌栓、神经侵犯及气道播散等。ⅠA期EGFR基因突变NSCLC患者若符合上述情形，可考虑选择阿美替尼、埃克替尼等药物进行辅助治疗。

4.2.2 ⅠB期EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗　推荐意见11见表1。目前各指南/共识已推荐ⅠB期EGFR基因突变NSCLC术后接受EGFR-TKIs治疗。ADAURA研究作为首个评估三代EGFR-TKIs用于ⅠB～ⅢA期EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗的Ⅲ期注册临床试验，允许辅助化疗，R0切除后奥希替尼辅助治疗3年，ⅠB期患者2年DFS率88%（安慰剂组71%）。2022年NSCLC围术期国际专家共识推荐：在根治性切除术后，伴高危因素的EGFR基因阳性ⅠB期患者可接受奥希替尼辅助治疗。NCCN指南（2021.V5）亦指出：伴高危因素的ⅠB期患者推荐术后辅助化疗，若不适合含铂双药化疗方案且携带EGFR 19del或L858R突变，可辅助奥希替尼治疗3年。

CORIN研究表明，ⅠB期患者术后接受埃克替尼辅助治疗12个月，较观察组，长期生存、5年DFS率（88.5% vs. 67.7%）和OS率（98.3% vs. 90.5%）均改善，复发或死亡风险降低77%，耐受性良好。以上证据表明根治性术后ⅠB期患者均可获益。

4.2.3 Ⅱ～ⅢB期EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗　推荐意见12见表1。多项临床研究评估了不同EGFR-TKIs用于EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗的疗效表现与安全性，包括单药或化疗序贯TKIs模式，均显示较好的疗效与安全性。

ADJUVANT研究证实，Ⅱ～ⅢA期患者吉非替尼较化疗显著延长中位DFS（P=0.0054），≥3级AE发生率较化疗组显著更低（12.3% vs. 48.3%）。IMPACT研究纳入Ⅱ～ⅢA期患者，未显示吉非替尼较化疗更有DFS优势（P=0.63）。EVAN研究显示，ⅢA期患者厄洛替尼较化疗显著改善DFS和OS。SELECT研究（单臂Ⅱ期）显示，ⅠA～ⅢA期患者厄洛替尼辅助治疗2年DFS率88%，无4/5级AE。EVIDENCE研究证实，与化疗相比，埃克替尼辅助治疗Ⅱ～ⅢA期患者中位DFS显著更长（47.0个月 vs. 22.1个月，HR=0.36，P<0.0001），3年DFS率提升31.41%（63.88% vs. 32.47%），≥3级AE显著更低（4.5% vs. 59.7%）。ICOMPARE研究显示Ⅱ～ⅢA期患者埃克替尼治疗2年较1年显著改善DFS（48.9 m vs. 32.9 m，P=0.029）。ICAPE研究表明Ⅱ～ⅢＡ期患者接受埃克替尼辅助治疗1.5年可显著延长DFS。ICTAN研究是一代EGFR-TKIs辅助治疗研究中首个DFS、OS双获益的随机Ⅲ期临床研究，结果显示Ⅱ～ⅢA期患者化疗序贯埃克替尼12个月和6个月中位DFS分别为61.8 个月和63.2个月，显著优于观察组23.7个月；5年OS率分别74.5% vs. 74.0% vs. 65.1%。安全性良好（≥3级AE<10%），化疗序贯TKIs模式未增加安全风险。Neal等发现，阿法替尼治疗Ⅰ～Ⅲ期患者24个月较3个月显著延长RFS（58.6个月 vs. 42.8个月），安全耐受。

ADAURA研究证实ⅠB～ⅢA期患者奥希替尼显著改善DFS（HR=0.17）和OS（5年OS率85% vs. 73%，HR=0.49）。ARTS研究显示Ⅱ～ⅢB期患者阿美替尼较安慰剂显著提高2年DFS率（88.2% vs. 40.6%，HR=0.166，P<0.0001），安全性与已知一致，无新的安全性风险。FORWARD研究（NCT04853342）评估ⅠA2高风险～ⅢA期患者伏美替尼辅助治疗疗效和安全性，仍在进行中。这些研究为不同分期EGFR基因突变NSCLC术后辅助治疗选择提供了重要循证依据，相关数据和正在进行的研究见附件表6～7。

推荐意见13见表1。早期EGFR基因突变NSCLC术后辅助策略转向精准化，核心依据为识别高危复发风险因素与MRD状态。高危因素包括低分化（腺癌中高级别成分占比≥20%，如实性、微乳头、筛状或复杂腺体结构），以及脉管侵犯、脉管癌栓、神经侵犯、气道播散和脏层胸膜受累等。多项研究证实术后MRD阳性为强独立复发预测因子。

EGFR基因突变阳性ⅠA期NSCLC患者，指南传统不常规推荐辅助治疗，但未对伴高危因素或术后ctDNA/MRD阳性的患者作明确限定。但结合相关研究，EGFR-TKIs辅助治疗该人群，能显著提升DFS率，甚至可能实现临床治愈。结合研究证据，伴高危因素或术后ctDNA/MRD阳性的ⅠA期患者，可考虑使用EGFR-TKIs（如阿美替尼、埃克替尼）单药进行辅助治疗。ADAURA、EVIDENCE、ICTAN、ARTS等关键临床研究结果一致证实，辅助靶向治疗较观察或单纯化疗能显著改善患者的DFS和OS，安全性良好。对于ⅠB～ⅢB期患者，明确推荐根治性切除术后行辅助靶向治疗（可选择一代或三代EGFR-TKIs），或化疗后序贯靶向治疗，标准疗程为3年。综上，结合病理高危特征与MRD动态监测的个体化辅助靶向治疗，已成为改善早期EGFR基因突变NSCLC患者预后的关键策略。

4.3 ALK基因阳性患者的辅助治疗

推荐意见14见表1。针对ALK基因融合基因阳性NSCLC的术后辅助治疗，ALINA研究是全球首个取得阳性结果的ALK基因阳性早期NSCLC术后辅助Ⅲ期试验。在ⅠB（T≥4 cm）～ⅢA期（AJCC 第7版）患者中，阿来替尼2年治疗组的2年DFS率较化疗组显著提升29.9%（93.6% vs. 63.7%，HR=0.24，P<0.001），复发/死亡风险和中枢神经系统复发风险分别降低76%和78%，成为ALK基因阳性（T≥4 cm或淋巴结阳性）NSCLC患者术后辅助标准治疗。4年随访结果更新后，阿来替尼组的中位DFS显著优于化疗组（NR vs. 41.4 个月；4年DFS率：75.5% vs. 47.0%，HR=0.35）。安全性方面，AE多发生于用药第1个月，持续较长的AE大多为1～2级，因AE导致停药率为5.5%。

ELEVATE研究是首个多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期注册研究，填补了国产ALK-TKIs术后辅助治疗领域空白。研究招募ⅠB～ⅢB期（AJCC 8th）ALK基因阳性NSCLC患者，允许术后辅助化疗，随机分组至恩沙替尼/安慰剂组治疗2年。中期结果显示恩沙替尼组较安慰剂组2年DFS显著提升 32.9%，并显著降低疾病复发或死亡风险80%（86.4% vs. 53.5%，HR=0.20，P<0.0001）。AE主要以1～2级为主，特征性AE为皮疹，无新增严重AE，永久停药率仅2.2%。

然而，一代ALK-TKIs克唑替尼在ECOG-ACRINE4512研究中未能降低复发风险（DFS HR=1.06，P=0.86），且因较高AE发生率（43%）导致治疗终止率高（27%），未能体现辅助治疗获益。因此对于ALK基因阳性早期NSCLC患者需要兼具卓越疗效与良好安全性的治疗方案。

对于ⅢA～ⅢB期（T3N2M0）NSCLC患者，辅助化疗是常规治疗方案之一。ELEVATE研究中允许恩沙替尼治疗前接受辅助化疗，为ALK基因阳性NSCLC患者提供另一种更贴近临床实际的术后辅助治疗模式。

虽然ALINA研究和ELEVATE研究均纳入了ⅠB期ALK基因阳性NSCLC患者：ALINA研究阿来替尼组ⅠB期仅6例（AJCC 8th重新分期），ELEVATE研究恩沙替尼组ⅠB期34例，但仍缺乏针对ⅠB期人群的大型前瞻性临床研究。当前ALK基因阳性术后辅助研究多聚焦2年疗程。更长时间的探索研究如ENHANCE研究、ChiCTR2300070192、HORIZON，及MRD指导辅助治疗研究（NCT06780839）正在进行中，相关研究见附件表8～9。

4.4 罕见突变NSCLC的辅助治疗

推荐意见15见表1。对于ROS1重排、BRAF V600E突变、NTRK基因融合、RET融合和MET异常等驱动基因突变阳性NSCLC辅助治疗，目前研究数据匮乏。

两项针对于既往行根治性切除术的ROS1阳性Ⅲ期研究（NCT07154706，ChiCTR2500109405）正在招募中，尚无相关大型Ⅲ期研究结果披露。然而，2例个案报道如下：1例携带LDLR-ROS1新型融合的ⅢA期肺腺癌患者术后接受克唑替尼治疗，RFS长达29个月余且无显著毒性；另1例ypT1cN0M0、伴ROS1融合肺腺癌患者术后接受恩曲替尼治疗，DFS达18个月，且持续无复发（自诊断21个月，自手术18个月）。上述数据提示ROS1阳性可切除NSCLC术后辅助或可实现长久生存获益。

间质上皮转化因子-酪氨酸激酶抑制剂（mesenchymal epithelial transition factor-tyrosine kinase inhibitors, MET-TKIs）用于辅助治疗MET异常早期NSCLC仍缺乏高证据级别研究。Ⅱ期Geometry-N研究（NCT04926831）旨在评估卡马替尼围术期治疗METex14跳跃突变或MET扩增NSCLC的疗效，数据尚未公布。

一项旨在比较塞尔帕替尼与安慰剂辅助治疗RET融合突变阳性ⅠB～ⅢA期可切除NSCLC疗效与安全性的全球多中心双盲Ⅲ期临床试验LⅠBRETTO-432（NCT04819100）正在开展中，主要终点为EFS。其结果有望为RET融合阳性可切除NSCLC辅助治疗提供新依据。

上述罕见驱动基因阳性可切除NSCLC的辅助治疗决策，亟需大量高质量Ⅲ期研究支撑。

5.1 单纯术后辅助治疗模式

推荐意见16见表1。针对EGFR基因突变的早期NSCLC患者，多项高级别循证证据一致确立了术后接受辅助靶向治疗的确切地位。对于根治性术后的患者，不同辅助治疗模式的Ⅲ期研究—靶向±化疗的ADAURA研究（ⅠB～ⅢA期）、靶向单药ARTS研究（Ⅱ～ⅢB期）、EVIDENCE研究及CORIN研究均证明了术后辅助靶向治疗策略可带来显显著的生存获益，奠定了其作为标准治疗模式的循证基础。

在ALK基因阳性NSCLC的术后辅助领域，两项关键Ⅲ期研究ALINA研究和ELEVATE研究同样证明了ALK-TKIs术后辅助治疗不仅显著提升患者的DFS疗效，且安全可耐受，从而确立了其在ALK基因阳性早期患者术后辅助治疗中的核心价值。

5.2 围术期模式：新辅助+手术+辅助模式

推荐意见17见表1。针对EGFR基因阳性早期NSCLC患者，neoADAURA研究（AJCC 8th）显示，奥希替尼±化疗新辅助治疗的MPR仅25%～26%，pCR 9%。新辅助治疗疗效差强人意。而多种免疫联合化疗围手术期治疗方案因其较优的病理缓解深度（MPR：32%～56.2%，pCR：17.2%～40.7%）获得指南推荐用于驱动基因阳性早期NSCLC患者的治疗。单纯EGFR-TKsI靶向新辅助与之相比疗效有限，且尚无支持EGFR-TKI围手术期治疗模式可进一步提高生存获益的数据，因此，不推荐其作为常规治疗方案。目前仅限开展相关临床研究，或针对肿瘤负荷极大（如T4或预期可能完全切除的临床N2）且亟需术前缩瘤以争取手术机会的个案。针对上述特定场景，可考虑进行EGFR-TKIs围术期治疗模式。而对于ALK基因阳性早期NSCLC患者，多项小规模探索性研究提示ALK-TKIs短期缩瘤效果良好。其中ALNEO研究显示，阿来替尼新辅助治疗可切除的Ⅲ期ALK基因阳性NSCLC 8周后，手术MPR 39%、pCR 17%；NAUTIKA1研究亦显示阿来替尼对ⅠB～ⅢB期ALK基因阳性NSCLC患者的初步病理缓解获益，但缺乏大型Ⅲ期随机对照研究证实新辅助阶段可在术后辅助基础上进一步提高患者获益。因此临床可考虑ALK-TKIs围术期治疗模式，并鼓励开展相关研究。相关研究数据见附件表10。

5.3 术后辅助适应性治疗

推荐意见18见表1。术后辅助适应性治疗模式系依据患者术后的ctDNA/MRD状态，在标准治疗基础上实施降阶或升阶治疗，以期获得更佳的疗效、更高的生活质量和/或更好的成本效益。对于术后ctDNA持续阴性或由转为阴者，可考虑降阶治疗（如靶向单药降阶为观察）。对于ctDNA持续阳性或由阴转阳者，建议升阶治疗（如观察升阶为靶向，或靶向联合化疗或联合其他靶向药。目前有多项研究初步证实了MRD可预测复发，但术后MRD指导辅助治疗的相关研究暂时尚无确切结论，相关探索正在进行中；见附件表11。该适应性模式还面临两大挑战：一是检测成本较高，经济负担显著；二是检测平台及MRD阳性判定标准尚未统一。

推荐意见19详见表1。尽管影像学检查是评价肺癌疗效的金标准，但其形态学评估具有滞后性，难以早期反应治疗效果。随着检测技术持续革新，MRD检测在NSCLC领域实现突破性发展。多项国内外研究表明，MRD状态与NSCLC复发风险相关，可用预后评估和个体化治疗决策。

实体瘤MRD检测技术主要分为基于聚合酶链式反应（polymerase chain reaction, PCR，含多重PCR和数字PCR）和NGS两大类。多重PCR可同时检测多个目标序列，但受扩增子长度和数量限制，或无法覆盖所有潜在突变；数字PCR是一种绝对定量技术，能更准确地检测低丰度ctDNA，但同样存在突变位点覆盖有限的局限性。相比之下，基于NGS的MRD检测因其高通量、全面性及灵敏度，已成为当前主流方法。传统血清肿瘤标志物敏感性、特异性欠佳，且检测试剂、手段、标准尚未统一，限制其临床大规模应用。而新一代液体活检（非侵入式）可实时跟踪肿瘤进展，信息更全面，兼具经济、快捷、方便、微创的特点，准确检测ctDNA突变可实现较好的MRD检测性能。综上，ctDNA是早期实体肿瘤疾病监测的潜在策略，已广泛应用于肺癌的疗效监测及预后评估。

DYNAMIC研究（NCT02965391）纳入了205例手术切除肺癌患者，采集术前、肿瘤切除后5 min、30 min、2 h、术后第1天、术后第3天、术后1个月等不同时间点血液样本。采用NGS检测血浆突变等位基因频率，旨在探索ctDNA半衰期及术后基线MRD检测最佳时间点。研究提示，根治性切除术后ctDNA水平呈迅速下降趋势。术后第3天可作为肺癌术后MRD监测的基线参考时间。CAPP⁃Seq研究将根治性手术切除后4个月内作为首次MRD检测时间窗；接受根治性放化疗后序贯免疫检查抑制剂巩固治疗的局部晚期NSCLC患者，MRD检测时间窗则为根治性放化疗后≥1周。综上，NSCLC根治性术后MRD初次检测基线时间窗集中于术后3 d至1个月。

ADAURA研究显示MRD识别复发中位提早时间为4.7个月（约141 d）；EVIDENCE研究为168 d。术后持续MRD阴性提示“可潜在治愈”；MRD阳性患者辅助治疗效果优于未行辅助治疗患者；MRD阴转阳的高峰期为术后12～18个月。MRD监测需至少覆盖术后18～24个月。经根治性切除的早期NSCLC患者，若MRD呈阳性，预示复发风险升高，应强化随访，通常建议MRD检测频率为每3～6个月进行1次。CheckMate816和AEGEAN两项Ⅲ期研究探索性分析发现，ctDNA清除率与生存获益相关，但尚需更多前瞻性研究进行验证。

推荐意见20见表1。外科手术是NSCLC的重要治疗手段，术后随访旨在尽早识别肿瘤复发、转移或第二原发肺癌，及时干预以改善生存预后。随着《非小细胞肺癌术后随访中国胸外科专家共识（2025版）》发布，根据不同治疗模式，我国早期NSCLC术后随访方案得到进一步完善。本指南对驱动基因阳性患者术后随访频率与上述专家共识保持一致。

原位癌随访的频率为每年1次胸部低剂量螺旋薄层计算机断层扫描（computed tomography, CT）检查。ⅠA期NSCLC患者术后肿瘤复发高峰期多集中于术后3年内，尤其伴高危病理因素患者复发风险较大。若其治疗意愿强烈，个体化治疗或是合理选择，亦可考虑MRD检测。对于接受辅助靶向治疗的患者，或可适当增加随访频率。ⅠB～ⅢB期（T3N2M0）术后前2～3年辅助靶向治疗期间，可以适当减少随访频率。ALK基因融合阳性的早期NSCLC侵袭性强，术后复发风险更高。完成2～3年辅助治疗停药后，需特别关注脑和肝转移，应适当增加随访频率。

未行辅助靶向治疗的患者，术后前2年处于复发高峰期，尤其高危患者，可适当增加随访频率，具体随访频率见表2。对于接受术后辅助靶向治疗的患者，应加强随访期间AE管理，临床医生可依据特定药物AE特征和规律，个性化调整随访频率；强化术后管理成效及依从性，避免AE应对迟缓引发治疗中止或病情延误。随访中若察觉病情恶化或进展，应尽快完善检查，据患者具体病情确立个体化诊疗与随访策略。

指南强调诊疗的精准性与个体化，兼顾循证证据等级与临床可行性，旨在为临床医生提供实践参考与指引，以改善患者生存与生活质量。同时，指南还归纳了围术期管理中的关键诊疗议题，为相关领域人才梯队建设与临床科研实践提供坚实的理论依据与实操范式，积极应对NSCLC所带来的医学难题。