2026年8月6日，福建医科大学黄纲雄教授、首都医科大学附属北京天坛医院季楠教授，张扬教授、耶鲁大学陈列平教授团队合作，在Nature Medicine发表题为“Intracranial delivery of B7-H3-targeting CAR-T cells for recurrent glioblastoma: a phase 1 trial”的研究。该研究首次报道了靶向B7-H3的自体CAR-T细胞（TX103）经颅内输注治疗复发性胶质母细胞瘤的I期临床试验结果，TX103总体耐受性良好，未出现剂量限制性毒性，中位总生存期达19.1个月，并在部分患者中观察到持久的肿瘤缓解，为后续II期临床试验奠定了重要基础。
研究背景
复发性胶质母细胞瘤（rGBM）是中枢神经系统最具侵袭性的恶性肿瘤之一，目前尚无标准治疗手段，患者中位总生存期（OS）通常不足12个月。尽管嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法在血液系统肿瘤中取得突破，但在实体瘤（尤其是GBM）中疗效有限。B7-H3（CD276）是B7-CD28家族成员，在正常脑组织中低表达，但在GBM及肿瘤血管/基质中高表达，成为理想的治疗靶点。此前已有I期研究（NCT04185038）显示，B7-H3靶向CAR-T治疗弥漫性内生型桥脑胶质瘤具有良好的安全性与初步疗效，但针对rGBM的临床数据仍属空白。 在给药方式上，局部区域递送已成为GBM CAR-T治疗的主流策略。通过颅内途径给药可直接提升肿瘤部位的细胞浸润效率，同时降低全身暴露与系统毒性。基于此，研究团队开展了这项I期剂量爬坡试验，旨在评估经颅内输注的自体B7-H3靶向CAR-T细胞（TX103）在rGBM患者中的安全性、耐受性与初步疗效。
研究设计
本研究（NCT05241392）为一项研究者发起的开放标签、单臂I期临床试验，采用经典的"3+3"剂量爬坡设计。 入组患者年龄为18-75岁，经病理证实为WHO 4 级GBM，且在标准治疗后出现复发；肿瘤组织经免疫组化检测B7-H3表达≥30%；卡氏功能状态评分（KPS）≥50 分，且器官与造血功能充足。排除活动性感染、严重合并症及贝伐珠单抗禁忌证的患者。 研究共设置 3 个剂量组： DL1：2×10⁷ CAR-T cell/次 DL2：6×10⁷ CAR-T cell/次 DL3：1.5×10⁸ CAR-T cell/次 患者入组后先进行白细胞单采，制备自体TX103 CAR-T细胞；治疗前通过手术置入Ommaya储液囊，给药途径包括脑室内（ICV）输注与瘤腔内（ITC）输注，由研究者根据肿瘤分布与解剖特征决定。给药方案为每2周输注1次，4次输注为1个治疗周期，后续可根据临床情况追加周期。 研究主要终点为安全性、最大耐受剂量（MTD）及II期推荐剂量（RP2D）；次要终点包括生存获益、药代动力学及免疫应答。 研究概览（a:研究设计；b:患者入组流程图）
研究结果
2022年3月4日-2024年4月17日，共26例患者接受筛选，最终15例患者成功入组并接受治疗，其中DL1组3例、DL2组6例、DL3组6例（含1例由DL3转至DL2的患者）。所有15例患者均纳入安全性与疗效分析，13例患者可评估药代动力学与免疫应答。 入组患者中位年龄54岁，中位KPS为70分；所有患者均为IDH野生型，73.3%为MGMT启动子非甲基化，80%存在TERT启动子突变，提示多数为预后不良亚型。80%为首次复发，20%为二次及以上复发；46.7%为多灶性复发。在CAR-T制备期间，80%（12/15）患者出现>25%的影像学进展，显示疾病侵袭性强。所有患者肿瘤组织B7-H3中位表达率为90%（IQR: 70%–90%）。患者共接受72次颅内输注，中位输注次数为4次（IQR: 3.5-6.5），86.7%接受重复输注，66.7%完成至少一个治疗周期（≥4次输注）。 基线特征 安全性结果 全部15例患者均纳入安全性分析。总体而言，绝大多数治疗相关不良事件（TRAEs）为1级或2级，未观察到剂量限制性毒性或治疗相关死亡。 最常见的TRAEs包括： 细胞因子释放综合征（CRS）：发生率86.7%，全部为1级，主要表现为发热，通常在输注后3-6小时出现，中位持续2天； 窦性心动过速：发生率53.3%； 呕吐：发生率53.3%； 血压升高：发生率53.3%； 颅内压（ICP）升高：发生率46.7%，程度从1级至3级不等，多在输注后1天出现，中位持续2天，伴随头痛、呕吐、血压升高等症状。 共观察到5例3级TRAEs，其中3例被认定为严重不良事件： 患者01008（DL2）：颅内压升高，经甘露醇、托珠单抗及甲泼尼龙处理后缓解，4天内恢复至基线水平； 患者01022（DL3）：出现两次癫痫发作，首次经抗癫痫药物控制后缓解，后续第二次癫痫持续状态考虑与胼胝体区肿瘤快速进展相关； 患者01023（DL3）：意识水平下降，经甲泼尼龙、抗感染及支持治疗后，15天内完全恢复，无需气管插管。 总体而言，DL3组神经系统TRAEs的发生频率与严重程度更高，呈现出剂量依赖性的神经毒性趋势。所有严重不良事件经及时干预后均得到控制，未造成不可逆损害。 不良事件 研究还基于既往标准，对肿瘤炎症相关神经毒性（TIAN）进行了回顾性探索性分析，结果显示全部治疗患者均出现TIAN事件，多数为1-2级，高级别事件在最高剂量组（DL3）更为常见，与本研究观察到的剂量依赖性神经毒性特征一致。 尽管研究未观察到明确的MTD，但综合考虑DL3组神经毒性频率与严重程度的升高趋势，以及DL2组已展现出的积极疗效信号，研究者决定终止进一步剂量爬坡，确定DL2（6×10⁷ cell/次）为RP2D，并在此剂量组进行了队列扩展。 疗效结果 截至2025年8月31日数据截止，中位随访时间为30.0个月（95%CI 22.6个月-NR）。 12个月OS率：66.7%（95%CI 46.6%-95.3%）。 中位OS：19.1个月（95%CI 8.93个月-NR） 中位无进展生存期（PFS）：1.87个月（95%CI 1.17-2.77个月） 考虑到当前rGBM首次复发后的中位OS一般不足12个月，本研究观察到的19.1个月中位OS及66.7%的12个月OS率显示出初步的、值得关注的疗效信号。但需要指出的是，鉴于本研究为I期单臂设计、样本量有限且存在选择偏倚的可能，相关生存获益的解读仍需谨慎。 在14例可评估影像学疗效的患者中，8例达到疾病稳定或更佳疗效，疾病控制率为57.1%；其中1例患者获得完全缓解（CR），且缓解持续超过 13个月，至末次随访仍维持CR状态。另有2例患者出现肿瘤缩小，但未达到客观缓解标准。 生存预后分析显示，基线较高的KPS评分与更佳的OS相关（HR=0.940，95%CI 0.891-0.993，P=0.027），而MGMT启动子甲基化状态及B7-H3表达水平均未观察到与生存的显著相关性。 疗效数据 典型病例：持续完全缓解的患者01007 患者01007为颞叶与顶叶复发病灶，接受两个周期TX103治疗后获得持续且深度的影像学缓解。第一周期后颞叶病灶逐渐缩小，至第41周达到不可测量；顶叶病灶在首次输注后一度增大，经第二周期治疗后至第70周缩小至不可测量。至第104周，两处病灶均完全消失，达到CR标准，PET成像也证实原高代谢区域完全消退。至末次随访，该患者已维持CR 13个月，神经功能完整，体力状态良好。 病例01007影像特征 影像学假性进展的临床启示 研究观察到一个重要现象：15例患者中有12例（80%）在首次输注后1个月内出现对比强化区增大，其中部分患者按神经肿瘤反应评估（RANO）标准被判定为疾病进展，但临床状态保持稳定。后续随访显示，部分患者的强化灶随时间逐渐消退，提示其本质为治疗诱导的炎症反应，而非真性肿瘤进展。 研究进一步分析了接受贝伐珠单抗处理的进展患者：4例临床状态稳定、经贝伐珠单抗治疗后影像学改善的患者，中位OS达25.3个月，显著长于其余真性进展患者（8.9个月）；且该亚组患者的干扰素-γ（IFN-γ）通路评分也显著更高。这提示，治疗早期的影像学恶化并不等同于治疗失败，炎症相关强化可能与更好的免疫应答及长期生存相关，后续研究需优化疗效评估标准以准确区分假性进展与真性进展。 药代动力学与免疫应答特征 CAR-T细胞的局部富集与外周低暴露 TX103颅内输注后，肿瘤腔液（TCF）与脑脊液（CSF）中的CAR基因拷贝数及多种细胞因子水平均显著升高，而外周血中变化极小，证实颅内给药实现了CAR-T细胞与免疫效应的局部精准富集，有效降低了全身暴露风险。重复输注分析显示，多次给药后CAR拷贝数与细胞因子的峰值水平未出现进行性升高，提示重复输注不会导致药物蓄积毒性，支持多次给药方案的安全性。 CAR-T细胞的体内持久性 多数患者的CSF中CAR-T细胞在输注1个月后降至检测下限以下，但部分患者可检测到更长时间的存续：最长可达末次输注后160天，提示TX103在中枢神经系统内可实现一定程度的长期存活与功能维持。 细胞因子谱与免疫活化 细胞因子分析显示，IFN-γ、CXCL9、CXCL10、CCL5等T细胞活化与趋化相关细胞因子，与CAR基因拷贝数呈显著正相关。由IFN-γ、CXCL9、CXCL10构成的IFN-γ通路评分，与患者总生存期呈显著正相关：高评分组中位OS达25.3个月，低评分组仅8.9个月，提示局部免疫活化强度是预测TX103疗效的重要生物标志物。此外，IFN-γ与IL-6水平与患者输注后的峰值体温显著相关，解释了CRS相关发热的病理生理机制。 TX103输注后的药代动力学与细胞因子谱特征
研究结论
该I期研究为B7-H3靶向CAR-T疗法在复发性胶质母细胞瘤中的应用提供了重要的初步证据，尽管仍需更大规模、对照研究验证，但其安全性和疗效信号为这一难治性肿瘤带来了新的希望。 来源：肿瘤界
