HER2阳性胃肠道肿瘤诊治研究进展
王若一, 王晰程, 姚光宇, 巴一
(中国医学科学院北京协和医学院)
摘要
胃癌与结直肠癌是全球高发的恶性肿瘤。人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）作为重要的预后指标及治疗靶点，在胃肠道肿瘤的临床诊疗中具有关键意义。本文系统综述了HER2阳性胃肠道肿瘤在诊断与治疗领域的研究进展。在诊断方面，随着对HER2表达异质性认识的不断深入以及治疗获益人群的持续扩展，传统的HER2分级体系与判读依据正面临革新。同时，下一代测序及液体活检等新兴技术为精准诊断提供了有力补充。在治疗方面，曲妥珠单抗联合化疗已确立为HER2阳性胃癌的一线标准治疗方案，新一代抗体药物偶联物及双特异性抗体在胃癌后线治疗中也取得了突破性进展；在结直肠癌中，双靶向联合及抗体药物偶联物在后线治疗中同样显示出令人鼓舞的疗效。此外，胃癌中靶向治疗与免疫检查点抑制剂的联合应用正成为新的研究热点。
专家简介
王晰程 教授
北京协和医院
教授，主任医师。现任北京协和医院肿瘤医学中心副主任。兼任中国抗癌协会罕见突变及罕见肿瘤专业委员会常务委员、中国抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会常务委员、中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员、中国临床肿瘤学会（CSCO）结直肠癌专家委员会委员、北京癌症防治学会直肠癌新辅助治疗专业委员会副主任委员。主要研究方向为消化道肿瘤的精准治疗及分子标志物研究。以第一作者或通信作者发表SCI论文60余篇，主持国家自然科学基金及省部级课题多项。参编《CSCO结直肠癌诊疗指南》《中国结直肠癌诊疗规范》《中国结直肠癌肺转移多学科综合治疗专家共识》等多部临床指南。
前言
胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第三大病因，其发病率和死亡率均处于较高水平，且东亚地区的疾病负担尤为突出。结直肠癌是全球第三大常见恶性肿瘤，其发病率在所有恶性肿瘤中居于前列，同时是导致癌症相关死亡的第二大原因[1]。在国内，胃癌居恶性肿瘤发病谱的第5位、恶性肿瘤死亡原因的第3位，结直肠癌居发病谱的第3位、恶性肿瘤死亡原因的第4位[2]。
在胃癌与结直肠癌的临床诊疗中，人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）作为治疗靶点具有重要地位。HER2是一种跨膜酪氨酸激酶受体，其基因扩增或蛋白过表达可驱动肿瘤细胞的异常增殖与存活，是胃肠道肿瘤中具有重要预后价值及治疗指导意义的生物标志物[3]。在胃癌及胃食管结合部腺癌（gastric cancer/gastroesophageal junction adenocarcinoma，GC/GEJC）中，HER2阳性的发生率为10%～20%，多见于胃食管结合部和胃体部的肠型腺癌[4]。而在结直肠癌中，HER2阳性的发生率总体较低，为3%～5%，主要富集于大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（rat sarcoma viral oncogene homolog，RAS）/原癌基因丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶（B-Raf proto oncogene serine/threonine protein kinase，BRAF）野生型、原发于左半结肠（尤其是直肠）的肿瘤中，且与抗表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）治疗耐药相关[5]。
尽管HER2阳性胃肠道肿瘤已有明确的治疗路径，但仍面临诸多挑战，如原发性或获得性耐药机制尚未完全阐明、最佳生物标志物的判定阈值有待优化，以及如何合理整合HER2靶向治疗与免疫检查点抑制剂等其他新兴疗法等问题。为此，本文系统综述了HER2阳性胃肠道肿瘤的诊断方法和治疗策略的研究进展，旨在为优化临床诊疗决策、改善患者预后提供理论依据与参考。
01
HER2阳性胃肠道肿瘤的诊断进展
对胃肠道肿瘤HER2状态的准确评估，是开展抗HER2靶向治疗的重要前提。随着临床研究的深入，传统的HER2诊断体系正面临来自多方面的挑战与革新：1）治疗获益人群的扩展要求对HER2表达水平实施更为精细的分层；2）胃肠道肿瘤中普遍存在的HER2时空异质性显著增加了诊断的复杂性。针对上述难点，优化现有检测策略并探索新兴检测技术，对于提升HER2诊断的精准性与临床指导价值具有重要意义。
1.1 HER2表达分级体系及优化
目前，免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）和原位杂交（in situ hybridization，ISH）检测是筛选HER2阳性胃肠癌的标准流程，其中，荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization，FISH）是ISH的一种常用检测方法。在胃癌中，传统的分级标准将HER2状态分为阳性（IHC 3+或IHC 2+/FISH+）与阴性（IHC 0、IHC 1+及IHC 2+/FISH-）两类[6]。然而，近年来多项研究表明，IHC 2+/FISH-或IHC 1+的胃癌相较IHC 0的胃癌，具有独特的分子表达和肿瘤微环境，并可能从抗HER2治疗中获益。基于此，中国临床肿瘤学会（CSCO）指南将胃癌的HER2表达水平细分为阳性、中表达、低表达和阴性4个层级。其中，阳性与传统定义的阳性标准对应，阴性标准则依据表达差异被进一步区分为中表达（IHC 2+/FISH-）、低表达（IHC 1+）和阴性（IHC 0）。
IHC/ISH是识别乳腺癌和胃癌中HER2过表达的常用方法。然而，直至HER2扩增结直肠癌（HERACLES）试验开展前，这些方法尚未针对结直肠癌进行适配调整。结直肠癌HER2扩增增强分层（HER2 amplification for colorectal cancer enhanced stratification，HERACLES）试验将结直肠癌中的HER2阳性定义为：IHC检测显示≥50%的肿瘤细胞呈3+染色强度；或IHC显示≥10%的肿瘤细胞呈2+或3+染色强度，且ISH结果符合HER2/17号染色体计数探针（chromosome enumeration probe 17，CEP17）比值≥2.0[7]。在帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗治疗HER2扩增转移性结直肠癌（MyPathway）试验中，异质性HER2过表达（IHC 3+细胞占10%～49%）样本未进行ISH确认。对此，Evans等[8]对13 208例CRC肿瘤样本进行了DNA测序，并对其中28例异质性HER2过表达样本中的22例进行ISH确认，证实这些样本中100%存在HER2扩增。结果表明，结直肠癌的异质性HER2过表达样本可能无需进行ISH检测确认。
1.2 胃肠道肿瘤HER2表达的异质性
由于HER2表达具有异质性和动态性，仅对HER2状态单次活检可能不足以有效指导临床治疗，必要时应重新评估HER2状态。HER2表达的异质性可表现为空间异质性和时间异质性，空间异质性又可分为病灶内异质性与病灶间异质性[9]。
空间异质性是HER2阳性胃癌的重要特征。一项针对618例胃癌患者的回顾性分析显示，具有病灶内异质性的肿瘤可达50%，病灶间异质性则约占30%，此种异质性可影响现有靶向治疗的疗效[10]。基于此，指南建议在活检时选取不少于6块包含肿瘤的活检组织，并优先选择来自肿瘤中心有活力的区域；当初始HER2状态为阴性或低表达时，应考虑重新对原发病灶进行活检，且条件允许的情况下，应对原发灶和转移灶均进行活检[11]。此外，在治疗过程中对肿瘤的状态进行动态监测同样必要。已有研究报道活检样本与手术样本、原发灶与转移灶之间HER2状态的不一致性，其可能机制包括肿瘤克隆性、表观遗传变化和细胞可塑性等[12]。GASTHER2研究的真实世界数据也表明，约4%的HER2阴性肿瘤在复发时转化为阳性[13]。基于上述证据，在临床实践中，对于接受一线曲妥珠单抗为基础治疗后出现肿瘤进展，以及HER2阴性肿瘤复发的患者，均应评估HER2再活检的可行性。
HER2阳性结直肠癌同样呈现上述异质性。在转移性结直肠癌中，HER2的病灶内异质性较为常见。一项基因-蛋白检测显示，22%的HER2阳性样本呈现异质性，其中在IHC 3+样本中为16%，在IHC 2+样本中则高达60%[14]。伴有RAS/BRAF变异的HER2阳性结直肠癌被视为一种独特亚型，该亚型具有更高的病灶内异质性和病灶间异质性，并对基于曲妥珠单抗的组合疗法表现出更高的耐药性[15]，提示HER2异质性并非孤立存在，而是与结直肠癌的其他分子特征密切相关。对于存在RAS/BRAF突变的HER2阳性结直肠癌患者，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugates，ADC）如德曲妥珠单抗，在该人群中仍显示出抗肿瘤活性，可作为后线治疗的潜在选择。
1.3 新兴HER2诊断技术及评估
分子生物学技术的进步正在推动HER2检测新方法的出现。多项研究证实，下一代测序（next generation sequencing，NGS）技术有望成为IHC/ISH方法的有效替代或补充方案。Ichikawa等[16]采用靶向肿瘤测序分析了152例胃癌患者肿瘤组织中ERBB2基因的拷贝数改变（copy number variation，CNV），与IHC/FISH判定的HER2状态总体符合率达94.7%，Cohen's κappa值为0.75（95%CI：0.58～0.91），证实两种检测方法间存在一致性。Pilati等[17]根据ERBB2（Erb-b2 receptor tyrosine kinase 2） NGS评分、RNA测序表达和基于ERBB2临近基因表达的聚类，定义了一个新的ERBB2分子扩增状态，在PETACC8试验中，该状态与HER2状态（基于IHC/FISH方法判定）的一致性系数为0.81（95%CI：0.70～0.92）。该研究表明，分子定义的ERBB2状态可作为一种具有成本效益的IHC/FISH检测的替代方案。
此外，两类新兴检测技术同样显示出应用潜力。基于DNA甲基化标记的HER2-Meth检测（结合ERBB2 CNV与甲基化标记的qPCR方法）在胃癌模型中表现出较高的准确性，其在区分IHC 0/1+与IHC 3+病例时，受试者工作特征曲线下面积（area under the curve，AUC）达0.974（n=63）；且在鉴别IHC 2+样本的FISH状态时，验证集AUC达0.941（n=71），诊断效能显著优于常规CNV qPCR检测（AUC=0.759）。这表明HER2-Meth检测具有辅助诊断价值[18]。基于循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）的液体活检为组织活检提供了替代选择，研究显示，通过ctDNA检出ERBB2扩增的患者接受抗HER2联合免疫治疗的缓解率显著更高，且ctDNA检出率较高（98%），该方法有望使患者避免重复的组织活检[19]。
02
HER2阳性胃肠道肿瘤的治疗进展
2.1 HER2阳性胃癌的治疗进展
在过去30年间，HER2已成为胃癌实体瘤的关键治疗靶点。曲妥珠单抗是首个被证实对胃癌有效的一线靶向治疗药物。目前，多种新型HER2靶向药物正处于研发阶段，包括抗HER2单克隆抗体（如帕妥珠单抗），酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI，如拉帕替尼），双特异性抗体（bispecific antibody，bsAb）如泽尼达妥单抗，以及ADC药物等。这些药物在胃癌治疗中均显示出一定的疗效，见表1。
在HER2阳性胃癌的药物治疗探索中，ToGA试验具有里程碑意义，该试验确立了曲妥珠单抗联合化疗作为一线标准治疗方案的地位[6]。近年来，曲妥珠单抗联合免疫检查点抑制剂与化疗的方案亦显示出显著的疗效，进一步拓展了抗HER2单抗的临床应用边界[20]。
ToGA试验后的数年间，多种抗HER2策略在胃癌中未能取得预期成效。TKI是一类通过抑制酪氨酸激酶活性以阻断细胞信号传导的小分子药物。拉帕替尼作为一种同时靶向EGFR和HER2的小分子TKI，无论单药应用还是联合化疗，均未能显著延长HER2阳性胃癌患者的总生存期[21]。阿法替尼等其他新型TKI虽展现出一定的抗肿瘤活性，但其疗效仍需进一步研究验证[22]。此外，在乳腺癌中取得显著成效的ADC药物恩美曲妥珠单抗T-DM1，在胃癌中同样未能带来显著的生存获益[23]。上述阴性结果提示，胃癌对HER2信号通路的依赖性可能有限，其高度异质性及下游信号通路的代偿激活等因素，共同限制了单靶点或双靶点抑制策略的疗效。
ADC药物的迭代发展，特别是新一代ADC德曲妥珠单抗（T-DXd）的成功，打破了上述治疗瓶颈。T-DXd由曲妥珠单抗、拓扑异构酶Ⅰ抑制剂和可切割肽连接子组成，其药物-抗体比值可高达8，并表现出强大的旁观者效应，在HER2低表达患者中同样具有抗肿瘤活性。Ⅱ期DESTINY-Gastric01试验显示，在三线及以上治疗中，T-DXd相比常规化疗显著提高了客观缓解率（objective response rate，ORR）和中位总生存期[24]。针对西方人群的Ⅱ期DESTINY-Gastric02试验验证了T-DXd在二线治疗中的价值。该研究纳入79例一线曲妥珠单抗经治的HER2阳性晚期GC/GEJC患者，ORR为41.8%，且安全性可控，支持T-DXd作为二线治疗选择[25]。在此基础上，Ⅲ期DESTINY-Gastric04试验则进一步证实其在二线治疗中优于雷莫西尤单抗联合紫杉醇，重新定义了后线治疗的标准[26]。然而在临床实践中，T-DXd的耐药问题仍制约患者的长期生存获益，现有研究提示其潜在机制可能涉及CCNE1基因扩增、HLA丢失及旁路驱动基因（如MET、EGFR、FGFR2）激活等[26]。
维迪西妥单抗（RC48）是由曲妥珠单抗与一甲基奥瑞他汀E通过可切割连接子偶联而成的抗体药物偶联物。研究表明，RC48联合特瑞普利单抗在HER2高表达及中低表达胃癌患者中均展现出抗肿瘤活性，且安全性较为可控[27]。瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）是另一种新型抗HER2 ADC药物，由曲妥珠单抗、可切割连接子及独特的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂载荷SHR169265组成，具有良好的药代动力学特征、稳定性及安全性。临床研究已证实该药物具有确切的抗HER2阳性胃癌活性，有望为经治或耐药患者提供新的治疗选择[28]。
在双特异性抗体领域，多种靶向HER2的双抗药物展现出显著的临床应用潜力。泽尼达妥单抗（ZW25）能够同时结合HER2的细胞外结构域Ⅱ和Ⅳ，表现出比曲妥珠单抗更强的抗肿瘤活性，可有效抑制HER2信号传导并增强免疫系统激活。多项研究表明，ZW25联合化疗作为HER2阳性晚期胃癌的一线或二线治疗方案均展现出显著的抗肿瘤活性，且安全性可控[29-32]。安贝尼他单抗（KN026）的作用位点与ZW25相同，在HER2阳性肿瘤细胞系中表现出高亲和力和强效的肿瘤抑制能力，且对HER2低表达肿瘤及曲妥珠单抗耐药细胞系同样具有抑制作用[33]。研究表明，与单纯化疗相比，KN026联合化疗方案在二线及以后的治疗中，显著改善了既往抗HER2治疗失败患者的无进展生存期和总生存期，且安全性可控[31]。与此同时，新型双特异性抗体的探索也在不断拓展，IBI315作为靶向PD-1/HER2的双特异性抗体，通过桥接T细胞与肿瘤细胞发挥免疫突触效应，并诱导Gasdermin B介导的细胞焦亡以激活正反馈杀伤循环，或将为HER2阳性胃癌患者提供新的治疗策略[34]。
2.2 HER2阳性结直肠癌的治疗进展
抗HER2治疗为HER2扩增结直肠癌的治疗提供了新的选择，多种抗HER2靶向药物在HER2扩增mCRC中显示出有前景的临床效果，包括抗HER2的单克隆抗体（曲妥珠单抗，帕妥珠单抗等），TKI（拉帕替尼，图卡替尼，吡咯替尼等），ADC药物（德曲妥珠单抗，瑞康曲妥珠单抗等），双特异性抗体（泽尼达妥单抗等），见表2。
双靶向抗体联合治疗方面，MyPathway、TRIUMPH等多项研究结果显示，在HER2扩增，RAS野生型的经治mCRC中，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗治疗的ORR为25%～32%[35-36,45-46]。
除双抗体联合外，曲妥珠单抗联合小分子TKI的抗肿瘤效果也在多项研究中被证实。曲妥珠单抗联合拉帕替尼或图卡替尼的ORR分别为30%和38%[37-38]。值得注意的是，图卡替尼单药治疗的ORR仅为3%，这凸显了联合治疗在HER2阳性结直肠癌中的协同效应。吡咯替尼是一种靶向其他人表皮生长因子受体家族蛋白（HER1、HER3和HER4）的新型不可逆泛HER2 TKI，两项Ⅱ期试验评估了曲妥珠单抗联合吡咯替尼的抗肿瘤效果，其ORR分别为22.2%和50.0%，另有研究表明吡咯替尼单药治疗的ORR为25%[39-40,46]。考虑到3项研究入组患者数量均较少（分别为12、20、32例），该联合方案的临床应用价值尚需进一步研究以准确评估。
ADC药物应用方面，T-DM1作为全球首个获批用于实体肿瘤的ADC药物，在HER2阳性结直肠癌中的疗效极为有限，在HERACLES-B试验中，帕妥珠单抗联合T-DM1未达主要终点[41]。然而，德曲妥珠单抗在HER2阳性转移性结直肠癌中的抗肿瘤活性得到证实，在DESTINY-CRC01和DESTINY-CRC02试验中，T-DXd单药的ORR为38%～45%，且被证实对RAS突变患者同样具有一定疗效[42-43]。值得注意的是，与HER2阳性胃癌中的数据不同，在HER2评分为IHC 2+/ISH-或IHC 1+的结直肠癌患者队列（共33例）中，无患者达到客观缓解，这一结果提示HER2作为治疗靶点，在胃癌和结直肠癌中存在显著的生物学差异[43]。新型ADC药物瑞康曲妥珠单抗同样展现出优秀的抗肿瘤能力，其单药治疗的ORR达46.9%[44]。
目前，将双特异性抗体应用于HER2阳性结直肠癌的相关研究较为有限。泽尼达妥单抗是当前研究最为深入的双特异性抗体之一，凭借其独特的双重阻断机制，在早期研究中展现出了令人鼓舞的疗效。在Ⅰ期试验中，泽尼达妥单抗治疗HER2阳性结直肠癌的ORR达到38%，且仅有3%的患者出现3级以上治疗相关不良事件，提示该方案具有高安全性[45]。
03
结语
HER2阳性胃肠道肿瘤的诊疗已进入精准化与多元化并存的新时代。尽管以曲妥珠单抗为基础的联合治疗方案已确立了晚期胃癌的一线标准地位，且新型抗体药物偶联物、双特异性抗体等药物在克服耐药及后线治疗中展现出巨大潜力，但临床实践中仍面临诸多挑战。胃癌与结直肠癌在HER2生物学行为、表达异质性及药物敏感性上存在显著差异，原发性与获得性耐药机制尚未完全阐明，且HER2低表达人群的最佳治疗策略仍有待明确。未来，通过优化生物标志物的检测策略、开发新型靶向药物、探索靶向与免疫联合治疗模式，并基于分子分型实施个体化精准治疗，有望进一步突破现有治疗瓶颈，改善HER2阳性胃肠道肿瘤患者的预后与生存质量。
（参考文献略）
End
引用本文：
王若一, 王晰程, 姚光宇, 巴一. HER2阳性胃肠道肿瘤诊治研究进展[J]. 中国肿瘤临床, 2026, 53(9): 433-440. DOI: 10.12354/j.issn.1000-8179.2026.20260543
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来源：中国肿瘤临床
