2026年7月15日，浙江大学医学院附属第一医院梁廷波教授团队在Nature上在线发表了题为“GPC3-specific dnTGFβRII-armoured CAR T cells for hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究首次报道了靶向GPC3并共表达显性负性TGFβ受体II的装甲CAR-T细胞产品C-CAR031，治疗晚期肝细胞癌的首次人体试验结果。研究显示，C-CAR031具有可控的安全性，并在患者中观察到44.4%的客观缓解率，中位总生存期达14.2个月，为免疫抑制性肿瘤微环境中的实体瘤CAR-T细胞治疗提供了新的策略和临床证据。
研究背景
肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的重要原因，尤其在亚洲发病率极高。尽管一线联合治疗方案（如阿替利珠单抗+贝伐珠单抗）已取得一定疗效，但仍有大量患者面临耐药或无效，尤其对于多线治疗失败的患者，治疗选择极为有限。 磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3, GPC3）在HCC细胞中高表达，而在正常组织中极少表达，是理想的嵌合抗原受体（CAR）T细胞治疗靶点。然而，肿瘤微环境（TME）中高水平的转化生长因子-β（TGFβ）可强烈抑制T细胞功能，导致既往靶向GPC3 CAR-T细胞疗法的临床疗效受限。基于此，研究者设计了表达显性负性TGFβ受体II（dnTGFβRII）的装甲型CAR-T细胞（C-CAR031），该设计旨在通过dnTGFβRII阻断TGFβ信号，保护CAR-T细胞免受TME的免疫抑制，从而增强其抗肿瘤活性。
研究设计
本研究是一项开放标签、单臂、I期首次人体试验（NCT05155189），研究分为剂量递增和剂量扩展两个阶段，共纳入36例既往接受过多线治疗的晚期HCC患者。 患者清淋预处理后接受四个剂量水平的单次C-CAR031输注： DL1（n=1）：0.75×10⁶ cells/kg DL2（n=6）：1.5×10⁶ cells/kg DL3（n=18）：2.5×10⁶ cells/kg DL4（n=11）：4.0×10⁶ cells/kg 研究流程
研究结果
安全性结果 数据截止2025年8月31日，全部36例患者均出现任何级别的治疗期间不良事件（TEAEs）。C-CAR031整体安全性可控，未观察到剂量限制性毒性、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）或免疫效应细胞相关噬血细胞性淋巴组织细胞增多样综合征（IEC-HS）。 细胞因子释放综合征（CRS）：34例（94.4%）患者发生CRS，多数为1-2级，仅在DL4组出现2例（5.6%）3级CRS。CRS事件主要通过托珠单抗（72.2%）和皮质类固醇（13.9%）进行管理。 ≥3级治疗相关不良事件：常见与C-CAR031相关的≥3级TEAEs为血小板减少（11.1%）和天冬氨酸氨基转移酶升高（11.1%），其余多为1-2级凝血功能异常、脱发、胸腔积液等，无新增长期不可控毒性信号。 严重不良事件：3例（8.3%）与C-CAR031相关，包括1例3级CRS相关间质性肺炎、1例4级骨髓抑制和1例3级CRS合并肿瘤溶解综合征，后者最终因肾功能衰竭死亡。 安全性数据 疗效结果 所有36例患者均纳入全分析集进行疗效评估（遵循意向性治疗原则，基于RECIST v1.1标准）。 客观缓解率（ORR）：总体ORR为44.4%（16/36），且全部确认为部分缓解（PR）。DL1、DL2、DL3和DL4剂量组的PR率分别为0%、50.0%、38.9%和54.5%。 疾病控制率（DCR）：91.7%（33/36）。 靶病灶缩小：32例（88.9%）患者实现肿瘤缩小，靶病灶较基线的中位最佳缩小比例为41.6%（范围：3.4-94.4%）。 中位无进展生存期（PFS）为4.2个月（95%CI 2.9-4.8）。 中位总生存期（OS）达14.2个月（95%CI 10.1-NE）。中位随访22.1个月时，6个月OS率91.3%，12个月OS率60.7%。该中位OS数值上优于既往标准二线方案报道的8.5~10.6个月（但跨试验比较存在一定局限性），与仑伐替尼（13.6个月）、索拉非尼（12.3个月）一线生存数据持平。 中位缓解持续时间（DOR）为4.4个月（95%CI 2.9-7.4）。 肿瘤标志物：在31例基线甲胎蛋白（AFP）异常的患者中，27例（87.1%）的AFP水平出现显著下降（降幅超过50%或恢复正常）。 值得注意的是，研究中有2例患者接受了C-CAR031的第二次输注，但均未观察到显著的CAR-T细胞再扩增或预期的治疗效果。 疗效数据 耐药机制探索 尽管C-CAR031在可评估患者的外周血中均表现出强劲且持续的扩增，但CAR-T细胞的体内扩增动力学参数在应答者与非应答者之间并无显著差异。 这提示外周血的细胞扩增水平并非决定最终疗效的唯一因素。基于此，研究者对患者治疗前后的肿瘤样本进行了数字空间分析（Digital Spatial Profiler）和Xenium原位空间分析，以解析肿瘤微环境介导的潜在耐药机制： GPC3下调：与基线相比，PR和非PR样本中的肿瘤细胞均观察到GPC3表达下调，而非PR样本中TGFB1表达出现特异性升高，提示靶抗原丢失是耐药机制之一。 TGFβ通路激活：在非PR患者中，肿瘤细胞TGFB1（编码TGFβ）表达显著升高，且TGFβ信号在多种免疫细胞中更为活跃，表明过量的TGFβ可能压倒dnTGFβRII的保护作用，导致CAR-T细胞功能障碍。 免疫细胞浸润差异：在PR患者中，效应T细胞浸润更多，且T细胞高表达CCR5（CCL3/CCL5的受体）；而非PR患者中，肿瘤细胞CCL3/CCL5表达降低，T细胞耗竭标志物（如PDCD1、LAG3）表达更高。 动物模型研究同样证实，肿瘤细胞中GPC3的下调和TME中TGFβ的过度表达可能导致了对C-CAR031的耐药。过度表达的TGFβ可能压倒了dnTGFβRII对CAR-T细胞的保护作用。敲除CCL3和CCL5时，CAR-T细胞的抗肿瘤效能显著减弱。因此，研究提出机制模型：过量TGFβ一方面抵消dnTGFβRII保护、直接损伤CAR-T功能；另一方面抑制IFNγ–CCL3/CCL5趋化轴，减少CAR-T细胞向肿瘤组织的招募浸润。 dnTGFβRII装甲改造对CAR-T在不同TGFβ浓度肿瘤微环境中的功能保护机制 C-CAR031治疗肝细胞癌的肿瘤应答与获得性耐药分子通路
研究结论
C-CAR031作为首个开展人体临床试验的携带dnTGFβRII装甲的GPC3靶向CAR-T细胞产品，在经多线治疗的晚期HCC患者中展现出令人鼓舞的抗肿瘤活性和可控的安全性。其疗效数据优于目前标准二线治疗方案，为CAR-T细胞在实体瘤中的进一步探索提供了有希望的临床证据。 然而，该研究为单中心、单臂设计，且入组患者主要为亚洲人群，其普适性有待验证。同时，研究中观察到的GPC3抗原丢失和TGFβ介导的耐药机制提示，未来可通过优化CAR设计（如采用TGFβ“开关受体”）或联合治疗（如免疫检查点抑制剂、抗血管生成药物）来进一步提升疗效。
来源：肿瘤界
