近日，首都医科大学附属北京天坛医院神经外科江涛院士/张伟教授团队联合北京航空航天大学张靖教授团队在《Cancer Research》在线发表题为 "A Deep Learning-Driven Framework Integrating Organoid-Based Functional Validation Identifies Universal Neoantigens from Recurrent Glioma Mutations" 的研究论文。研究团队整合全外显子组测序、转录组测序与HLA分型数据，开发了深度学习新抗原预测算法TCRscore，联合21例IDH野生型胶质母细胞瘤患者来源类器官建立三级功能验证体系，算法模型预测性能全面超越六种现有主流工具，并鉴定出PIK3R1 G376R为具有群体应用潜力的共享新抗原候选靶点。首都医科大学附属北京天坛医院王晨博士、北京航空航天大学孙婷博士为共同第一作者，首都医科大学附属北京天坛医院张伟教授（末位通讯）、李冠璋副教授，北京航空航天大学张靖教授及徐志远为共同通讯作者。

胶质母细胞瘤(GBM)是成人最常见的颅内原发恶性肿瘤，即便接受手术、放疗、化疗的标准综合治疗，患者中位生存期仍不足2年，预后极差。新抗原疗法因能精准靶向肿瘤特异性突变、激活个体化抗肿瘤免疫应答，正成为当前GBM免疫治疗最具前景的方向之一。然而，现有计算预测工具主要聚焦于pMHC结合亲和力，忽略了TCR识别这一免疫激活的核心环节，导致大量候选新抗原缺乏真实免疫原性；与此同时，以ELISpot为代表的传统体外验证手段难以重现GBM肿瘤免疫微环境的复杂性，使预测结果与临床实际之间长期存在难以跨越的鸿沟。开发兼具高预测精度与高生理相关性验证能力的新抗原筛选平台，将为胶质母细胞瘤新抗原免疫治疗的临床转化提供重要支撑。

近年来在北京天坛医院神经外科江涛院士的带领下，张伟教授团队围绕脑胶质瘤免疫微环境特征鉴定与创新免疫疗法研发开展了系列研究。该项研究中，研究团队开发了深度学习新抗原预测算法TCRscore，通过氨基酸Z描述符对HLA、新抗原肽段及TCR CDR3序列进行统一数值编码，利用自编码器压缩TCR高维序列特征，结合卷积神经网络提取pMHC空间结合信息，将TCR与pMHC编码特征整合预测二者结合特异性，并引入HLA进化差异度量（HED）校正不同患者免疫背景差异。算法训练整合了六大公开数据库TCR序列及pMHC结合亲和力数据。在126个公开验证新抗原的基准测试中，TCRscore平均PPV较现有最优方法提升逾35%，准确率提升超7%，与六款主流工具比较均达统计显著差异（P<0.0001）。研究团队进一步成功构建21例患者来源GBM类器官模型，多维组学验证证实其与亲本肿瘤在组织学特征、突变景观及转录组图谱上高度一致。基于此平台，研究团队针对从21例患者中筛选出的127个候选9-mer肽段，以ELISpot、流式细胞术及类器官-T细胞共培养构建三级递进验证体系，在贴近生理的环境中直接证实新抗原特异性T细胞可显著抑制肿瘤细胞增殖。此外，通过整合TCGA（824例）与CGGA（180例）两大胶质瘤队列数据，研究团队鉴定出PIK3R1 G376R为两队列共有的高频驱动热点突变，其衍生肽段对多种常见HLA I类等位基因均显示较高T细胞识别潜力，经流式及类器官功能验证证实，该突变肽段可有效激活CD8⁺T细胞并诱导GBM肿瘤细胞凋亡。

综上所述，该研究构建了国际上较为领先的、系统整合TCR识别特征的深度学习新抗原预测算法TCRscore，联合患者来源GBM类器官建立了ELISpot-流式细胞术-类器官共培养三级功能验证体系，同时针对新抗原预测精度不足与临床前验证生理相关性缺失两大核心瓶颈取得重要进展，构建了性能优秀的GBM新抗原数据库；PIK3R1 G376R共享新抗原的鉴定进一步为跨患者通用型新抗原疫苗及TCR-T细胞疗法的开发提供了高价值候选靶点，为胶质母细胞瘤新抗原免疫治疗的临床转化提供了重要的临床前基础与可行的方法学框架。

图 TCRscore算法框架构建

该研究得到了国家自然科学基金青年A类(82525053)、北京市自然科学基金(Z250008，JQ24057)、青年北京学者(No.055)、北京高校卓越青年科学家计划(JWZQ20240101026)、北京市卫健委研究型病房卓越临床研究计划(BRWEP2024W032040200)、北京市医管中心“登峰”人才计划(DFL20240503)等基金的支持。