HER2阳性乳腺癌约占全部乳腺癌的20%~25%。这类肿瘤因HER2基因过度活跃而侵袭性强，曾经是预后最差的乳腺癌之一。幸运的是，抗HER2的靶向药物显著改善了治疗效果，特别是曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的“双靶联合”方案，在手术前的新辅助治疗中能使约一半患者达到浸润性癌细胞完全清除（病理完全缓解, pCR）。然而，目前一个现实的挑战是：同样接受双靶治疗的患者，效果差别很大。部分患者只需强度较低的双靶联合单化疗方案，甚至曲妥珠单抗单靶方案即可达到pCR；而另一部分患者即便使用更强效的“四药”方案（双靶+两种化疗），肿瘤仍难以控制。这表明当前“统一剂量”的双靶治疗策略缺乏精准性。因此，如何提前预测患者对双靶治疗的敏感性——对高度敏感者降低治疗强度以减少副作用，对不敏感者尽早更换更有效方案，已成为HER2阳性乳腺癌精准治疗中的重要挑战。
2026年6月19日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏/马丁/狄根红/杨文涛/江一舟教授团队联合重庆大学附属肿瘤医院曾晓华教授团队，在Signal Transduction and Targeted Therapy（STTT）上发表了标题为“Spatially interpretable artificial intelligence framework to tailored neoadjuvant dual HER2 blockade in HER2-positive breast cancer”的研究，建立了一个名为HER2-LADDER的人工智能双靶新辅助治疗疗效预测模型。LADDER可直译为“阶梯”，寓意根据患者对双靶治疗的敏感程度，将患者划分为不同的“治疗阶梯”，帮助医生为不同敏感程度的患者群体，量身定制更精准的新辅助治疗方案。HER2-LADDER模型的一个重要特点是“临床可及”，它只需要最基本的临床信息和常规病理诊断中使用的H&E染色切片+HER2免疫组化切片图像，无需额外开展检测，大大降低了实际应用的难度和成本。
研究团队首先构建了一个多模态人工智能预测框架。该框架既融入传统临床病理评估，包括激素受体状态、基线肿瘤大小、淋巴结状态等信息，亦进一步利用人工智能技术识别患者新辅助治疗前穿刺组织病理切片中的免疫细胞、间质细胞以及不同HER2表达状态的肿瘤细胞，并进一步分析它们在组织空间中的分布关系，例如，HER2高表达的肿瘤细胞是否呈现集中分布，免疫细胞是否在肿瘤附近形成聚集，淋巴细胞和中性粒细胞之间是否存在紧密联系。这些空间信息过去很难系统量化，而人工智能使其成为可以被计算、比较和解释的特征。利用这些多维度特征，HER2-LADDER能够准确预测双靶治疗的效果，在验证集人群中，受试者工作特征曲线下面积（AUC）在复旦大学附属肿瘤医院多个队列达0.869-0.917，在重庆大学附属肿瘤医院外部队列达0.798，提示模型的准确性和广泛适用性。 随后，研究团队将HER2-LADDER应用于多中心队列中不同抗HER2靶向治疗方案的人群分析，将患者分为抗HER2靶向“低阶梯”、“中阶梯”和“高阶梯”三组人群： ① “低阶梯”（HER2-LADDER Low）：代表对双靶治疗高度敏感的人群，这类患者未来可能适合探索降阶梯治疗，例如减少化疗强度，或缩短治疗周期等。 ② “中阶梯”（HER2-LADDER Medium）：代表对双靶有敏感性，但需要双靶联合双化疗的“四药”强力方案才能达到理想效果的人群。 ③ “高阶梯”（HER2-LADDER High）：代表对双靶治疗不够敏感的人群，这部分患者可能需要考虑其他机制的抗HER2靶向治疗药物，如新一代抗HER2抗体偶联药物或联合小分子酪氨酸激酶抑制剂等。 最后，研究团队进一步利用空间原位成像技术，探索HER2-LADDER模型背后的生物学基础。结果提示，对标准双靶治疗敏感的肿瘤往往具有相对集中的HER2富集型（HER2-enriched）肿瘤细胞分布，同时免疫微环境更加活跃，尤其是中性粒细胞与辅助T细胞之间存在更紧密的空间联系。相反，不敏感的肿瘤常常表现出更明显的HER2表达异质性。这种异质性可能削弱传统双靶抗体治疗的效果，也为后续选择抗体偶联药物等替代治疗方案提供了生物学线索。 综上所述，该研究尝试将常规病理、人工智能和空间组学结合起来，为HER2阳性乳腺癌新辅助个体化治疗提供了新的思路和可操作的工具。HER2-LADDER模型具有三大核心优势：其一是准确性和稳健性，在复旦大学附属肿瘤医院和重庆市肿瘤医院的多个队列中均有出色的疗效预测能力；其二是高度的临床可及性，仅需要最基本的临床分期信息和病理诊断图像，各级医疗单位均可部署使用；其三是模型可解释性，模型的逻辑和使用的关键变量清晰明了，既方便临床医生理解和解释，也为研究人员进一步深入研究双靶敏感和耐药机制提供了重要参考。
复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科马丁副主任医师、邵志敏教授、狄根红教授、江一舟教授和病理科杨文涛教授为本论文的共同通讯作者。复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科吴相荣硕士、赵珅博士，病理科吕泓博士及重庆大学附属肿瘤医院曾晓华教授为本论文的共同第一作者。同时该研究联合上海善准医疗、杭州迪英加科技等公司共同开展，并得到国家自然科学基金等项目支持。
来源：复旦肿瘤乳腺外科
