对于携带表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是目前的标准一线治疗方案。然而，耐药与疾病进展的发生仍难以避免。为了克服这一临床挑战，近期的多项研究探索了联合治疗策略以延长治疗持久性。例如，FLAURA2和MARIPOSA试验结果显示，奥希替尼联合化疗（HR=0.62）以及埃万妥单抗联合兰泽替尼（HR=0.70）与单药相比可带来更为优越的无进展生存期（PFS）。两项研究最终总生存期（OS）数据同样证实联合方案生存获益。然而，这类方案可能与毒性增加和医疗成本上升有关。

阿美替尼（Aumolertinib，HS-10296）是我国自主研发三代EGFR-TKI，可选择性抑制EGFR敏感突变（Ex19del或L858R）及T790M耐药突变，并对野生型EGFR表现出较低的亲和力。既往AENEAS研究已经证实阿美替尼单药一线治疗EGFR Ex19del/L858R突变晚期NSCLC患者的疗效与安全性。基于此，AENEAS2研究旨在进一步评估阿美替尼联合含铂化疗与阿美替尼单药作为EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLC患者一线治疗的疗效与安全性。

AENEAS2（NCT04923906）是一项在中国60家医院开展的随机对照、开放、多中心的III期临床研究。

主要入组标准包括年龄≥18岁、东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG PS）0-1分、未接受过任何系统治疗、EGFR敏感突变（Ex19del或L858R突变，伴或不伴其他EGFR突变）阳性、经组织学/细胞学确诊的局部晚期或转移性的NSCLC患者。允许中枢神经系统稳定的脑转移，排除既往接受EGFR-TKI治疗。

22021年8月11日-2022年11月25日，研究共筛选1011例患者，最终纳入624例患者，按1:1随机分配至阿美替尼单药组或阿美替尼联合含铂双药化疗组：

• 单药组（n=314）：阿美替尼110 mg每日一次口服；

• 联合组（n=310）：阿美替尼110 mg每日一次口服+培美曲塞500 mg/m²+顺铂（75 mg/m²）或卡铂（AUC=5）静脉滴注（每21天周期第1天给药，持续4-6周期），后进入维持治疗（阿美替尼110 mg每日一次口服+培美曲塞500 mg/m²每3周一次静脉滴注）。

主要终点为盲态独立中心评估（BICR）的PFS（根据RECIST 1.1版进行肿瘤评估）。次要终点包括研究者评估的PFS、BICR评估的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DOR）、肿瘤缓解深度、OS及安全性。

疗效分析采用全分析集（所有随机入组患者），安全性分析纳入所有随机入组且实际至少接受过一次研究药物治疗的患者。随机化采用区组随机（区组大小为6），并根据EGFR突变类型（Ex19del vs L858R）和基线脑转移状态进行分层。

研究设计

CONSORT图

两组患者的基线特征均衡良好。截至数据截止日期（2024年6月18日），中位随访时间为23.4个月（IQR 20.5-26.5）。联合组阿美替尼中位暴露时长21.9个月，单药组18.8个月。总体上两组中阿美替尼的治疗依从率表现相似。

基线特征

• PFS：BICR评估联合组的中位PFS为28.9个月（95%CI 26.3-NE），而单药组为18.9个月（95%CI 17.8-21.1）。HR为0.47（95%CI 0.37-0.60），log-rank检验P<0.0001。研究者评估的PFS结果与BICR评估一致，支持主要终点结论。

Kaplan–Meier曲线：BICR评估的PFS

预设亚组分析显示，联合治疗的PFS获益在各关键亚组中基本一致，包括不同EGFR突变类型、基线脑转移状态等。尤其在L858R突变和基线有脑转移的预后较差人群中，联合治疗同样显示出显著的PFS改善。

PFS亚组分析森林图

• ORR：联合组与单药组ORR分别为93.2% vs 87.3%，优势比（OR）为2.03（95%CI 1.16-3.55）；

• DCR：两组均为96.5%，短期疾病控制水平相当；

• DOR：两组中位DOR分别为：27.6个月 vs 19.3个月，联合方案缓解持续时间延长8.3个月；

• 肿瘤缓解深度：联合组肿瘤中位缩小62.2%，单药组缩小57.9%，联合治疗可进一步加深肿瘤退缩程度；

• OS：数据截止时整体OS成熟度仅21.6%，共135例全因死亡事件：联合组43例（14%），单药组92例（29%），观察到联合组的OS获益趋势（HR=0.44，95%CI 0.31-0.64），但需长期随访获取成熟OS数据才能确认总生存获益；

• 基线CNS转移：基线存在可测量颅内病灶共14例（联合组9例，单药组5例），总计34处颅内病灶：联合组3例颅内完全缓解、6例颅内部分缓解；单药组4例颅内部分缓解、1例疾病稳定。提示阿美替尼联合化疗对颅内转移灶具备更强抗肿瘤活性，但该分析为事后探索性分析，样本量有限，需更长随访验证颅内长期获益。

安全性分析集包括620例患者（联合组304例，单药组316例）。联合组所有患者均报告了治疗期间出现不良事件（TEAE），单药组为88%。联合组的不良事件发生率更高，主要源于化疗相关的血液学毒性，但总体可控。

• 常见不良事件：联合组最常见的任何级别TEAE为血液学毒性，白细胞减少（87%）、中性粒细胞减少（85%）和贫血（76%）。阿美替尼已知的不良事件如血肌酸磷酸激酶升高（56% vs 51%）和皮疹（24% vs 17%），在两组间发生率相似，且多为1-2级；

• ≥3 级不良事件：联合组≥3级TEAE发生率为80%，显著高于单药组的35%。最常见的≥3级不良事件为中性粒细胞减少（联合组55% vs 单药组1%）、白细胞减少（34% vs<1%）和血小板减少（20% vs 1%）；

• 严重不良事件（SAEs）：联合组36%，单药组17%；联合组最常见SAEs为血小板减少（7%）、中性粒细胞减少（6%）、白细胞减少（4%）、贫血（3%），单药组血液相关SAEs几乎为0；

• 剂量调整与依从性：联合组中，64%的患者因不良事件导致治疗中断，44%的患者需要剂量调整，21%的患者终止治疗；而单药组剂量中断、调整、停药的比例分别为25%、3%、2%。尽管毒性增加，但联合组的化疗完成率较高，89%的患者完成了≥4个周期的含铂双药化疗，培美曲塞中位治疗周期数达20个周期。提示通过积极的对症支持和剂量调整，联合方案的毒性是临床可管理的；

• 间质性肺病（ILD）：两组各有4例（1%）患者报告了间质性肺病。

治疗期间出现不良事件（TEAE）