北京大学肿瘤医院沈琳教授团队在《Journal of Hematology & Oncology》（即时IF：40.4）发表题为“Claudin18.2 positive gastric cancer: biology, tumor microenvironment, and therapeutic strategies”的综述论文。该研究系统阐述了CLDN18.2阳性胃癌的生物学特征、预后价值、检测方法现状，重点阐述了其独特的肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）特征，并总结了现有靶向CLDN18.2的临床研究方案治疗策略，包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体偶联药物以及CAR-T细胞治疗，为CLDN18.2临床治疗和新药开发提供了新的思考。

研究团队综述了CLDN18.2阳性胃癌的特征和治疗策略。重点关注了CLDN18.2阳性胃癌独特的免疫微环境。CLDN18.2肿瘤微环境呈现出免疫细胞浸润改变（如CD4⁺T细胞、CD8⁺T细胞、巨噬细胞等）、异常信号通路激活（如HER2/HER3通路等）等一系列特征。这些微环境特征，共同影响着胃癌的发生、发展、侵袭和免疫逃逸过程。

多项关键三期研究表明，CLDN18.2阳性在晚期胃癌患者中广泛存在。但目前，CLDN18.2阳性的预后意义仍未有定论。这一差异可能源于研究设计和方法，比如CLDN18.2阳性阈值、检测CLDN18.2所用抗体、肿瘤异质性、患者差异等。

多项与CLDN18.2过表达相关的临床病理特征（如更晚期的肿瘤分期和腹膜转移），是不良预后指标。

研究者总结了近年来关于CLDN18.2表达水平与患者预后关系的大规模回顾性研究。总体来说，CLDN18.2表达与预后之间的关系仍有待更多基于标准化CLDN18.2检测标准的大规模前瞻性研究进一步验证。

免疫组化（Immunocytochemistry，IHC）是当前CLDN18.2检测的金标准。根据CSCO指南，CLDN18.2检测支持使用原发或转移肿瘤组织，推荐优先使用手术切除标本或含6-8块组织芯片活检样本。CLDN18.2阳性定义，通常使用≥40% 或 ≥75% 肿瘤细胞呈中高强度膜染色作为阳性阈值。

此外，基于HALO等平台的深度学习系统，和⁸⁹Zr 或 ⁶⁸Ga 标记的纳米抗体 PET/CT 探针等新技术，也在优化检测流程和提升检测准确性方面展示巨大潜力。

肿瘤微环境是一个由肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞、细胞外基质和分子信号组成的动态生态系统，在肿瘤发生进展、免疫逃逸和治疗应答过程中发挥关键作用。深入分析CLDN18.2阳性肿瘤微环境，对于指导临床治疗的新药研发，都具有重要意义。

在CLDN18.2阳性肿瘤微环境中，CD4⁺ 和 CD8⁺ T 细胞、巨噬细胞、肿瘤相关成纤维细胞和中性粒细胞浸润增加。肥大细胞浸润减少，NK细胞浸润减少，且在化疗前后细胞分布特征有较大改变。以上细胞浸润特征表明，肿瘤组织内存在动态的细胞相互作用，在细胞外基质重塑、上皮-间质转化和肿瘤进展中发挥重要作用。此外，包括 PI3K/AKT/mTOR、CXCR4–CXCL12、CCL5–CCR5 和 HER2/HER3 在内的多条关键信号通路被激活，参与调控这些细胞过程并促进肿瘤发展。

（图1. CLDN18.2阳性胃癌中的细胞和信号通路改变）

近年来，CLDN18.2阳性胃癌在靶向治疗方面已取得显著进展，涉及单抗、双抗、ADC和CAR-T疗法等。目前，作为首个获批上市的CLDN18.2靶向药物，单抗Zolbetuximab的关键III期SPOTLIGHT和GLOW研究表明，化疗联合Zolbetuximab，可以显著改善 HER2 阴性、CLDN18.2 阳性晚期胃癌患者的无进展生存期（Progression Free Survival，PFS）和总生存期（Overall Survival，OS）。然而，其治疗获益与CLDN18.2表达水平密切相关，且胃肠道毒性较为明显。相比之下，Osemitamab即使在CLDN18.2中低表达的肿瘤中也显示出潜在活性，提示其具有更广泛的临床应用前景。双抗如ABL111和Q-1802可靶向多种抗原或免疫检查点，在增强抗肿瘤免疫方面展现出巨大潜力。但这些药物仍处于早期临床试验阶段。同样，CMG901和SYSA1801等ADC药物也已在临床前和早期临床研究中显示出令人鼓舞的疗效。目前最为成熟的靶向CLDN18.2 CAR-T疗法是CT041。大规模临床队列试验显示，CT041可以显著提高患者PFS，且不良反应安全可控。

关于靶向CLDN18.2联合治疗（尤其是联合免疫治疗）策略，目前已有相关探索。研究者整理了现有关于CLDN18.2联合治疗的临床试验数据，以冀为新型联合治疗策略的探索提供启发。

表1. CLDN18.2 靶向治疗联合免疫治疗的临床研究

迄今为止，Zolbetuximab是已经获得监管批准的CLDN18.2靶向药物，且其使用主要限定于一线治疗。包括双抗、ADC和CAR-T疗法在内的其他疗法，几乎均仍处于早期临床开发阶段。因此，迫切需要更多前瞻性研究来确定CLDN18.2靶向治疗的最佳治疗顺序。

综上所述，CLDN18.2作为胃癌治疗重要靶点，具有独特肿瘤微环境。包括免疫细胞、基质和信号通路的改变。当前，靶向CLDN18.2诸多药物在多项临床试验中展现出良好的疗效。但在临床实践中，CLDN18.2靶向治疗面临检测标准不一、胃肠道毒性等挑战。未来仍需深入解析微环境与耐药机制，以优化策略，扩大获益人群。

***本文第一作者为2022级博士生谢意、2024级本科生关鹏飞，通讯作者为陈杨副教授和沈琳教授

***原文链接：Xie Y., Guan P., Liu D. et al. Claudin18.2 positive gastric cancer: biology, tumor microenvironment, and therapeutic strategies. J Hematol Oncol (2026). https://doi.org/10.1186/ s13045-026-01803-9