2026年5月7日， Cancer Cell 在线发表了来自复旦大学附属肿瘤医院大内科王红霞教授团队的题为： Cancer stem cells orchestrate immune evasion through extracellular vesicle-mediated no-canonical signaling pathways的研究成果。该研究首次揭示了乳腺癌中的肿瘤干细胞（CSCs）通过富含TSPAN8蛋白的细胞外囊泡（EVs），以一种非经典的信号通路诱导免疫抑制性调节性T细胞（Tregs）的形成，从而帮助肿瘤逃避免疫攻击。这一发现为难治性乳腺癌的免疫治疗提供了全新的联合治疗策略。

癌症干细胞是肿瘤复发、转移及治疗失败的关键驱动因素。阐明CSCs如何利用 TME 对开发持久有效的癌症疗法至关重要。尽管免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）已被用于三阴性乳腺癌治疗，但耐药问题仍然突出。肿瘤干细胞被认为是肿瘤发生、耐药和免疫逃逸的核心驱动力，但其如何重塑肿瘤微环境以逃避宿主免疫监视，此前尚不明确。在本研究中，研究团队通过对大量患者样本进行高维单细胞蛋白质组学分析，发现CSCs富集的肿瘤组织中存在大量CD103⁺FOXP3⁺ Tregs，而这些Tregs与CSCs在空间上密切相邻。

进一步机制研究发现，CSCs通过释放表面高度富集TSPAN8的细胞外囊泡，直接与T细胞表面的CD103分子结合，激活LKB1-AMPK-FOXP3信号通路。目前普遍认为EVs主要通过内吞作用向靶细胞递送生物活性分子。该项研究揭示了一种新型信号调控模式：源自CSCs的EVs上的TSPAN8蛋白可与T细胞上的CD103结合，促进细胞间识别并激活LKB1- AMPK 信号通路，该通路对Treg发育及FOXP3稳定至关重要。这一过程不依赖于传统EV内容物的内化，而是通过膜表面直接识别与信号传导实现，属于一种“非经典”的旁分泌机制。与通过分泌因子进行的通讯相比，EV介导的细胞间通讯提供了一种可靶向、直接且高效的信号传递方式。这种相互作用能增强受体T细胞三羧酸循环（TCA循环）中的线粒体呼吸活性，从而维持其代谢与免疫稳态。更令人关注的是，FOXP3转录因子可进一步上调CD103的表达，形成一个正反馈环路，持续维持Tregs在肿瘤组织中的驻留与功能，从而压制CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫反应。

基底样CSCs的普遍存在是导致肿瘤异质性、免疫逃逸和转移的主要原因。研究团队基于前期开发的针对TSPAN8的中和抗体（T8-Ab）开展联合抗PD-1治疗的转化研究，显示两药联用能够显著抑制肿瘤生长、减少肺转移，并有效清除肿瘤组织中的CD103⁺FOXP3⁺ Tregs，恢复CD8⁺ T细胞的杀伤功能。此外，研究还发现约22%的TNBC患者天然存在高表达TSPAN8的CSCs，这部分患者预后更差，但对联合治疗反应良好。

该研究由复旦大学附属肿瘤医院、上海交通大学附属第一人民医院等单位联合完成，论文第一作者为范广建、金娟、王洁，复旦大学附属肿瘤医院刘文婷、陶中华、曹依群为共同通讯作者。