KRAS突变素有肿瘤领域“不可成药”靶点之称，其中KRAS G12D是实体瘤中最常见的突变亚型，在胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等高发肿瘤中频发，临床上长期缺乏针对性治疗药物，存在巨大未被满足的医疗需求。
近日，浙江省肿瘤医院宋正波教授作为主要通讯作者，博士后谢玲作为第一作者，联合中国科学院杭州医学研究所等多家单位完成的研究成果“Preclinical Characterization and Clinical Activity of RNK08954, a Highly Selective and Orally Bioavailable KRASG12D Inhibitor”，在线发表于肿瘤学期刊Cancer Discovery（IF=33.3）。
该研究首次全面报道了新一代高选择性、口服生物可利用的KRAS-G12D抑制剂RNK08954的临床前研究数据和Ia期临床初步结果，为KRAS G12D突变实体瘤患者解锁了全新治疗方向。
01. 攻坚克难，全新高选择性KRAS-G12D靶向抑制剂
KRAS基因是调控细胞增殖、存活和分化的关键癌基因，其突变会导致下游MAPK、PI3K/AKT等信号通路持续激活，成为驱动肿瘤发生、发展的核心因素。其中KRAS G12D突变因缺乏可结合的活性位点，成药难度远超其他KRAS突变亚型，长期以来是靶向治疗领域的一大难题。
RNK08954是一款新型非共价KRAS-G12D选择性抑制剂。该药物通过与KRAS-G12D蛋白形成盐桥，实现对靶点的高亲和力结合，其对野生型KRAS及G12C、G12V等其他突变亚型则表现出高度选择性，选择性倍数最高达339倍。临床前研究证实，RNK08954的抑制活性显著优于同类抑制剂MRTX1133，以浓度、时间依赖性抑制KRAS下游p-ERK1/2、p-AKT等信号通路，诱导肿瘤细胞G0-G1期周期阻滞并引发细胞死亡，在KRAS G12D突变肿瘤细胞中IC50值低至2.6 nmol/L。
同时，RNK08954展现出独特的药代动力学特征：口服生物利用度良好，消除半衰期长达7.86小时，且能优先在肿瘤组织中富集，在动物模型中肿瘤组织与血浆的暴露比最高可达223倍，这种靶向性分布大幅提升了抗肿瘤效果，降低了全身毒性。
在多种KRAS G12D突变肿瘤的细胞系异种移植模型（CDX）、患者来源异种移植模型（PDX）及原位模型中，RNK08954均能显著抑制肿瘤生长，甚至在Panc 04.03模型中实现100%肿瘤消退，且安全性良好，无明显体重下降等毒性反应。
此外，研究还发现RNK08954可有效调节肿瘤免疫微环境，显著增加肿瘤组织中CD8+T细胞浸润，与PD-1抑制剂联用可产生显著的协同抗肿瘤效果，为后续联合免疫治疗奠定了坚实的理论基础。
02. 初露锋芒，Ia期临床研究成果彰显优异疗效与安全性
基于优异的临床前数据，团队牵头启动了RNK08954的首次人体I期临床试验（NCT06667544），宋正波教授作为主要研究者牵头开展了该研究的Ia期剂量递增阶段，研究共纳入42例KRAS突变晚期实体瘤患者，涵盖胰腺癌、非小细胞肺癌、结直肠癌等主要瘤种。截至2025年10月数据截止时，36例可评估患者的中位随访时间为4.85个月，研究结果展现出出色的安全性和令人鼓舞的抗肿瘤活性，核心亮点如下：
1）安全性优异，耐受性良好：研究中无剂量限制性毒性发生，所有治疗相关不良事件以胃肠道反应（腹泻、呕吐、恶心）为主，且多为1-2级，3级及以上不良事件发生率仅23.8%，仅少数患者因不良事件进行剂量调整，药物整体耐受性优异；
2）非小细胞肺癌队列疗效突出：12例可评估的非小细胞肺癌患者，其中7例患者达到部分缓解（PR）；客观缓解率（ORR）为58.33%，5例达到疾病稳定（SD），疾病控制率（DCR）为100%。83%的患者既往接受过铂类化疗，92%接受过免疫治疗，提示该药物在经多线治疗的难治性患者中仍能发挥显著疗效；
3）胰腺癌队列实现突破性进展：在1000-1200mg高剂量队列中，两名患者达到PR，ORR为33.33%，四名患者达到SD，DCR为100%，中位治疗时间延长至6.43个月，RNK08954为这一难治性肿瘤带来了全新治疗希望；
4）药代动力学特征契合临床需求：药物吸收迅速，在400-1200mg剂量范围内暴露量与剂量呈正相关，1000mg和1200mg被确定为扩展研究的推荐剂量。
03. 意义深远，填补临床空白，开启KRAS靶向治疗新征程
本研究的发表，标志着我国在KRAS-G12D靶向药物研发领域取得了重要突破，RNK08954作为潜在的首个口服生物可利用的KRAS-G12D抑制剂，其独特的药代动力学特征、强效的抗肿瘤活性和良好的安全性，有望填补KRAS G12D突变实体瘤靶向治疗的临床空白，为胰腺癌、非小细胞肺癌等缺乏有效治疗手段的肿瘤患者提供全新的治疗选择。
同时，研究证实了RNK08954与免疫检查点抑制剂联用的协同潜力，为后续开展联合治疗研究、进一步提升疗效奠定了基础。目前，RNK08954的Ib期剂量优化研究正在顺利开展，未来将进入II期扩展研究，有望加速推进临床转化，早日为更多KRAS G12D突变肿瘤患者带来福音。
据悉，本研究的I期研究部分已经被2026年ASCO会议遴选为口头报告，作为本研究的牵头人，宋正波教授将代表项目组在国际上展示该研究的最新学术成果。
此次研究成果的发表，是浙江省肿瘤医院在肿瘤创新药物临床研究领域的一项重要突破，彰显了该院在肿瘤精准治疗临床转化方面的领先地位，也体现了产学研医协同创新在攻克肿瘤“不可成药”靶点中的核心作用。未来，该院将继续聚焦临床需求，推动更多新型抗肿瘤药物的研发和临床转化，为广大肿瘤患者提供更优质、更精准的治疗方案，助力健康中国建设！
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来源：浙肿发布
