在精准医疗时代，液体活检技术正逐渐改变肿瘤治疗的决策模式。循环肿瘤DNA（ctDNA）作为重要的生物标志物，其在风险分层、疗效监测和预后评估中的作用日益凸显。近期，圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）公布的PHERGain研究ctDNA转化分析结果，为HER2阳性早期乳腺癌患者在新辅助治疗中实现精准降阶梯治疗提供了新的循证依据。该研究通过动态监测ctDNA变化，结合PET-CT反应，探索了部分患者豁免化疗的可能性，并证实ctDNA清除与病理完全缓解（pCR）及长期生存密切相关。
本期特邀北京大学肿瘤医院邵彬教授担任主持，与山西省肿瘤医院韩国晖教授、大连大学附属中山医院王嘉教授、南昌市人民医院陈文艳教授及天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授共同围绕PHERGain研究的ctDNA转化数据展开深度解读，探讨ctDNA在疗效评估、预后预测及治疗决策中的潜在价值与未来方向。
邵彬 教授（北京大学肿瘤医院）：
近年来，ctDNA在临床中的应用日益广泛，其在风险分层和治疗监测方面发挥着越来越重要的作用。对于HER2阳性乳腺癌，PHERGain研究提示部分患者或许可以在不影响疗效的前提下豁免化疗，这为治疗方案的优化提供了新的可能。该研究根据患者在接受2周期治疗后PET-CT的反应，调整后续治疗方案。尤其是在“内分泌治疗联合双靶向治疗”组中，若患者PET-CT显示良好应答，则继续内分泌治疗方案。
结果显示，单纯采用靶向联合内分泌治疗可使37.9%的患者豁免化疗，且其3年无浸润性疾病生存（iDFS）率仍维持在90%以上。研究采用了基于DNA甲基化的检测技术，该技术不依赖于组织样本，可通过识别肿瘤特异性甲基化信号来反映肿瘤负荷。研究人员分别在治疗前基线、第三周期第一天及术前分别进行了ctDNA检测。共有288例患者完成了基线ctDNA检测，后续各时间点检测样本量均保持在200例以上。
在288例基线样本中，204例（71%）检测到ctDNA。ctDNA阳性率与肿瘤分期及淋巴结状态显著相关：I期、II期、III期患者的ctDNA检出率分别为30%、70%和90%，提示分期越高，ctDNA阳性率越高。此外，淋巴结阳性患者的ctDNA检出率接近90%，而淋巴结阴性患者仅为55%。
此外，研究还分析了ctDNA状态与pCR之间的关系。结果显示，基线ctDNA状态与pCR无显著相关性。然而，经过两周期治疗后，ctDNA阳性率出现明显下降，其中76%的患者呈现ctDNA水平降低，ctDNA的清除与PET-CT反应及pCR显著相关：ctDNA清除的患者，其PET-CT应答率及pCR率均显著高于ctDNA阳性的患者。
在晚期阶段（术前）的ctDNA检测中，83%的患者表现出ctDNA水平下降。术前ctDNA清除与pCR呈显著相关：实现ctDNA清除的患者，其pCR率接近90%；而所有术前仍可检测到ctDNA的患者（共28例），无一例达到pCR。
研究还探讨了ctDNA状态与患者iDFS率的关系。结果显示，基线ctDNA阳性与的3年iDFS率明确相关。在治疗过程中，第三周期第一天（C3D1）的ctDNA阳性状态与3年iDFS率未显示出显著相关性。尽管ctDNA阴性患者的生存曲线更好，但该研究中阳性患者若PET-CT无应答也可及时调整治疗方案，这可能在一定程度上影响了其iDFS结果。另外，C3D1和术前的ctDNA清除与更低的iDFS事件风险相关。
综上，该研究证实，基线ctDNA水平与肿瘤分期、淋巴结状态显著相关，且与患者的iDFS率明确相关。多数患者出现了ctDNA水平下降，早期及术前ctDNA清除均预示着更好的iDFS。同时，ctDNA伴随诊断对HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的预后预测具有重要价值。在此，邀请各位专家就此转化研究结果进行分享。
韩国晖 教授（山西省肿瘤医院）：
以往评估新辅助治疗反应主要通过PET-CT或磁共振等影像学手段，而这项研究将ctDNA动态监测与PET-CT反应进行了很好地结合。ctDNA正在成为评估肿瘤治疗反应的重要手段，其检测可及性较好。动态监测ctDNA变化相较于单一时间点的肿瘤负荷评估可能更有效。例如，这项研究通过评估治疗2周期后及手术前的ctDNA清除率，能够更有效地对治疗反应进行动态观察。这种“PET-CT+ctDNA”的评估模式，有望成为未来新辅助治疗中很好的疗效评估方法。
王嘉 教授（大连大学附属中山医院）：
PHERGain研究数据对于HER2阳性乃至所有分子分型的早期乳腺癌患者，在实现实时、动态调整及术前方案指导方面均具有重要意义。
首先，ctDNA检测具有高敏感性，但其敏感度优势更体现在肿瘤负荷较低（如淋巴结阴性、肿瘤体积较小）的患者中。对于肿瘤负荷较重（如肿瘤较大或多发淋巴结转移）的患者，ctDNA的敏感性可能相对受限。
其次，尽管ctDNA是先进的分子检测指标，但其与pCR及总体生存的相关性分析表明，它本质上仍是一个肿瘤负荷敏感的指标，其变化与解剖学层面的病灶存在与数量相关。因此，在肿瘤负荷较小（如N0期）的患者中，ctDNA动态监测可能更具优势。
第三，ctDNA的动态变化，尤其是其清除率与pCR及长期生存显著相关。这提示，对于基线ctDNA阳性、治疗后转为阴性的患者，未来或可基于ctDNA清除情况更早地实施化疗降阶；而对于治疗后ctDNA水平虽有下降但未完全清除的患者，可在术前考虑靶向或细胞毒药物治疗等方案的调整。
最后，除了HER2阳性亚型，在Luminal型，以及三阴性乳腺癌中，ctDNA同样可能有用武之地。
陈文艳 教授（南昌市人民医院）：
在这项研究中，37.9%的早期HER2阳性乳腺癌患者豁免化疗，且3年iDFS率能达到94.8%，这一结果颇具颠覆性，提示在精准治疗时代，部分患者或可安全地豁免化疗且不影响远期疗效。
其次，基线ctDNA水平虽与肿瘤负荷相关，却无法预测pCR。提示在HER2阳性乳腺癌中，肿瘤负荷大小与对“妥妥”双靶方案的敏感性之间，可能并不存在简单的线性关系。后续分析中，ctDNA的动态清除与更优的iDFS相关，这也为我们现在的思考理念提供了重要的印证。
第三点，正如邵彬教授所指出的，整体ctDNA检出率为71%，这意味着约1/3的患者在治疗开始时未能检测到ctDNA。这引发了一个关键反思：为什么部分患者检测不到ctDNA？是当前检测技术的不够精准，或方法学还需完善？从理想化的精准治疗角度出发，我们希望所有肿瘤负荷都能被灵敏地检测，以基于ctDNA清除情况实现从治疗方案动态调整。
因此，我认为它应被视为新辅助治疗决策中的一个新增维度。未来临床实践中，仍需根据CT、磁共振乃至PET-CT等手段，再结合ctDNA进行综合决策。
讨论环节
邵彬 教授（北京大学肿瘤医院）：
PHERGain研究的转化分析显示，基线ctDNA阳性与疾病分期及淋巴结分期及淋巴结受累显著相关，但未能预测pCR。您如何从生物学和临床研究设计的角度理解这一结果？这是否反映了ctDNA在“疾病负荷评估”与“疗效预测”中的不同角色？
韩国晖 教授（山西省肿瘤医院）：
基线ctDNA阳性与肿瘤分期及淋巴结状态显著相关，但其与pCR率之间无关。这一结果提示，肿瘤负荷的大小其实与治疗敏感度无关。pCR可能反映肿瘤对当前治疗方案的反应情况：若肿瘤对治疗高度敏感，即使初始负荷较大，仍有望实现pCR；反之，若肿瘤本身对治疗不敏感，即便初始负荷较小，也可能难以达到pCR。因此，应当将pCR与肿瘤负荷（如大小、淋巴结受累）区分开，不简单认为肿瘤越小越易达到pCR，而应认识到治疗敏感性才是能否pCR的重要因素，与肿瘤初始大小无必然关联。
研究中观察到，新辅助治疗早期（C3D1）ctDNA清除与PET反应及pCR均存在显著相关性。您如何评价“ctDNA动态变化”相较于单一时间点检测，在HER2阳性早期乳腺癌疗效评估中的优势？
王嘉 教授（大连大学附属中山医院）：
理解ctDNA的动态变化至关重要。首先，基线检测是后续评估的参照，而动态监测，尤其是清除率，能直接反映肿瘤对治疗的敏感性，是术前短期疗效观察的重要窗口指标。
本次公布的数据凸显了两个要点：首先，治疗2周期后ctDNA的清除与PET-CT反应的一致性增强了PET-CT早期预测pCR的可信度，也印证了液态活检与影像学评估在疗效判断上的协同价值。其次，动态ctDNA变化与长期生存明确相关：在HER2阳性患者中，持续阴性者预后最佳，由阳转阴者次之，而持续阳性者预后较差，提示需考虑调整或强化治疗方案。
值得注意的是，所有术前仍检测ctDNA的患者均未达到pCR。结合这一结果，您认为ctDNA在识别潜在残留浸润性疾病方面具有怎么样的临床提示意义？是否有望补充或优化现有的影像和病理评估体系？
陈文艳 教授（南昌市人民医院）：
研究显示，所有术前仍可检测到ctDNA的患者（n=28）均未达到pCR，虽然样本量有限（约占总检测人群的10%左右），其结果的仍具有重要的提示意义。
该发现如能在更大规模的研究中得到验证，即术前ctDNA检测可作为预测pCR的强有力工具。若患者术前ctDNA阳性，无论影像学评估结果如何，均提示其pCR可能性较低。这将为临床决策提供关键的时间窗口，在手术前及时调整或强化治疗方案，例如更换或联合其他药物。当然，未来仍需通过扩大样本量进一步验证。但基于现有数据，这一方向已展现出令人期待的前景。
总结
郝春芳 教授（天津医科大学肿瘤医院）：
这项研究为临床提供了一个精准检测的新工具。首先，ctDNA水平与肿瘤负荷明确相关，分期较晚、肿瘤负荷较大的患者更易检出。其次，其动态监测的意义显著：虽然基线ctDNA状态不能完全预测pCR，但动态变化，尤其是术前由阳性转为阴性，与更高的pCR率及更小的残留肿瘤负荷相关，且清除后患者预后更好，表明ctDNA可成为现有以pCR为核心的预后评估体系的重要补充。未来，ctDNA检测可能在两个方向上影响临床决策，一是升阶梯治疗探索，若新辅助治疗后、术前仍检出ctDNA，是否应在手术前强化治疗？目前尚无定论，但为术后辅助治疗强化提供了研究方向。二是降阶梯治疗可能，若术前ctDNA已转阴，能否减少化疗周期、甚至探索非手术管理？结合当前手术降阶梯趋势，ctDNA或许能助力进一步探索。整体而言，ctDNA检测为乳腺癌新辅助治疗提供了新的工具和信号。然而，其精准应用仍需通过扩大样本、深化研究来进一步验证与优化。
邵彬 教授（北京大学肿瘤医院）：
感谢各位教授的深入分享与讨论。本次围绕ctDNA在PHERGain研究中的转化数据分析，我们进行了多角度的探讨，为我们理解ctDNA在乳腺癌精准治疗中的应用提供了重要启发。
专家简介
郝春芳教授
天津医科大学肿瘤医院
医学博士 副主任医师 硕士生导师
天津医科大学肿瘤医院乳腺内科
天津市肿瘤医院空港医院乳腺内科 科主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会 委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员
北京癌症防治学会乳腺癌青年委员会 副主任委员
北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员
北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员
邵彬教授
北京肿瘤医院
北京肿瘤医院乳腺肿瘤内科 主任医师 副教授
M.D.Anderson 访问学者
北京健康促进会乳腺癌专家委员会秘书长兼副主任委员
北京整合医学学会个案管理工作委员会副主委
北京乳腺病防治内科专委会副主委
中国健康管理协会乳腺健康管理分会副主委
中国医师协会科普分会乳腺学组副组长
中国抗癌协会骨与软组织肿瘤整合康复专业委员会委员
中国医促会乳腺疾病分委会常委
中国健康促进会乳腺癌专家委员会常委
中华医学会乳腺肿瘤青年学组委员
承担多项临床研究及基础研究工作，973课题第一参与人，国自然青年项目1项，面上项目1项，北京市科技新星项目1项。BMC Medicine 1篇，Small Methods 1篇。
韩国晖教授
山西省肿瘤医院
山西省肿瘤医院乳腺外科 副主任（主持工作） 主任医师
山西省抗癌协会乳腺癌专业委员会主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员
山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员
山西省乳腺癌质量控制专家委员会副主任委员
山西省医学会肿瘤分会委员
山西省医师协会乳腺医师分会副会长
山西省乳腺肿瘤专科联盟副理事长
山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员
王嘉教授
大连大学附属中山医院
主任医师 教授 硕士研究生导师 博士后导师
医学博士 博士后
大连大学附属中山医院 乳房肿瘤整形外科（乳甲六科） 主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌学会乳腺癌整合防筛专业委员会常委
辽宁省医学会乳腺外科分会常委
大连市医师协会乳腺外科医师分会副主任委员
辽宁省中医药学会肿瘤临床转化专业委员会副主任委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
陈文艳教授
南昌市人民医院
南昌市人民医院乳腺内科科主任
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专委会常委
江西省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
长江学术带乳腺联盟副主委
中国医药教育协会乳腺疾病规范化诊治江西培训基地候任主委
江西抗癌协会乳腺癌专委会青委会主委
中国医药教育协会乳腺疾病专委会乳腺癌多学科诊疗学组副主委
江西省研究型医院学会乳腺肿瘤分会副主委
编辑：曹均洋
来源：肿瘤界
