2026年3月12日，由中国医学科学院肿瘤医院王洁教授团队领衔的ACROSS2研究成果正式发表于国际顶级期刊CA: A Cancer Journal for Clinicians。该研究题为“Aumolertinib with carboplatin–pemetrexed versus aumolertinib for nonsmall cell lung cancer with EGFR and concomitant tumor suppressor genes (ACROSS2): An open-label, multicenter, randomized phase 3 study” 。
该研究是全球首个专为EGFR突变伴抑癌基因（TSG）共突变的晚期非小细胞肺癌设计的前瞻性、多中心、随机对照III期临床试验。研究证实，第三代EGFR-TKI阿美替尼联合卡铂+培美曲塞较阿美替尼单药显著延长无进展生存期，为这一分子学定义的特殊人群提供了高级别循证依据，开创了基因型导向精准强化治疗的新范式。
研究背景
表皮生长因子受体（EGFR）突变是肺癌中最常见的驱动基因之一，尤其在亚洲肺腺癌患者中，发生率高达40%-60%。目前，第三代EGFR-TKI已成为EGFR突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的一线标准治疗，中位无进展生存期（PFS）可达18-20个月。然而，随着二代测序技术的普及，研究者发现EGFR突变NSCLC中合并其他基因改变的比例高达92.9%，临床结局因此呈现出显著的异质性。 在各类共突变中，抑癌基因（TSG）突变尤为值得关注。TSG突变主要包括TP53、RB1、PTEN等基因的改变，其中以TP53突变最为多见，发生率可达55%-65%。研究者团队此前开展的BENEFIT研究（NCT02282267）已证实，携带TSG共突变的患者在接受一代TKI吉非替尼（gefitinib）治疗时，中位PFS仅9.3个月，显著劣于单纯EGFR敏感突变者（13.2个月）。 化疗联合EGFR-TKI是否能克服TSG共突变的不良预后影响？FLAURA2研究（NCT04035486）证实，第三代TKI联合铂类+培美曲塞在未经选择的EGFR突变人群中可带来PFS和总生存期（OS）获益，但联合治疗也增加了不良事件发生率，且部分患者仅接受单药TKI即可长期获益——这提示并非所有患者都需要联合方案，亟需明确能从中获益的精准人群。 基于此，ACROSS2研究（NCT04500717）首次前瞻性地聚焦于EGFR突变合并TSG共突变的患者群体，旨在回答“强化化疗方案能否克服TSG共突变的不良预后影响”这一关键临床问题。
研究设计
ACROSS2是一项在中国26个中心开展的多中心、开放标签、随机III期临床试验。头对头对比阿美替尼（aumolertinib）联合卡铂+培美曲塞与阿美替尼单药，在EGFR敏感突变伴TSG共突变晚期NSCLC患者中的疗效与安全性。 2021年10月-2024年9月，研究共纳入126例初治IIIB/IV期EGFR敏感突变（19del或L858R）且至少存在一种预设TSG共突变的NSCLC患者。 患者按1:1随机分配至： 联合治疗组（n=62）：阿美替尼+卡铂+培美曲塞 单药治疗组（n=64）：阿美替尼单药 研究的主要终点为研究者评估的PFS。次要终点包括OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、安全性等。预设的TSG基因列表包括TP53、RB1、APC、PTEN、BRCA2、BRCA1、CHEK2、ATM、CHEK1、PALB2、RAD51C共11个基因。 研究流程图
研究结果
入组患者基线特征均衡。两组患者中位年龄56.5岁，女性占比61.9%。病理类型以腺癌为主（97.6%），IV期患者占97.6%，36.5%合并脑转移，TP53共突变者占87.3%。 表：基线特征 疗效结果 截至2025年8月8日数据截止，中位随访25.3个月。 PFS：联合组与单药组的中位PFS分别为19.78个月 vs 6.53个月（HR=0.58，95%CI 0.34-0.97，P=0.0376）。两组的12、18、24个月PFS率分别为78.7% vs 65.3%、67.2% vs 40.8%、41.0% vs 29.9%。 Kaplan-Meier图：研究者评估的PFS 亚组PFS：在各预设和探索性亚组中均观察到联合治疗一致的PFS获益趋势。值得注意的是，在占比高达87.3%（110/126）的TP53突变患者中，联合治疗组的中位PFS显著优于单药组（18.69个月 vs 16.30个月；HR=0.55；95%CI 0.32-0.95）。而在非TP53突变亚组中无显著获益（HR=0.30，95%CI 0.04-2.52）。 PFS亚组分析 Kaplan-Meier图：TP53突变分层PFS 肿瘤缓解：联合组与单药组的ORR分别为72.2% vs 67.2%（两组均未观察到完全缓解），DCR分别为92.6% vs 98.3%，中位DOR分别为17.28 vs 14.92个月。OS数据不成熟。 靶病灶最大径总和较基线最佳变化百分比瀑布图 （A:联合组；B:单药组） 安全性 联合组与单药组治疗相关不良事件（TRAE）发生率分别为90.7% vs 75.0%，≥3级AEs发生率分别为25.9% vs 17.2%。 联合组AEs以化疗相关血液学毒性为主，包括贫血、白细胞计数降低、ALT升高、AST升高等。单药组常见不良事件为CK升高、AST升高等。不良事件均可控可管理，未出现新的安全信号。 表：TRAE
研究结论
作为首个针对EGFR突变合并TSG共突变人群的前瞻性III期研究，ACROSS2为这一分子定义人群提供了高级别循证依据：证实阿美替尼联合卡铂+培美曲塞可带来具有统计学意义与临床价值的PFS显著获益。该研究开创了基因型导向精准强化治疗的全新范式，为基于分子分型制定一线治疗决策提供了关键实践参考，同时为后续OS数据成熟与更精细化的TSG共突变分型研究奠定了坚实方法学与临床基础。
来源：肿瘤界
