2026年2月，题为“Target trial emulation in oncology: current use and future directions”研究正式在一区期刊“Military Medical Research”（IF=22.9）发表，系统梳理了肿瘤领域目标试验模拟（Target Trial Emulation, TTE）的全球现状、常见问题及优化路径。文章由中国医学科学院肿瘤医院副院长李宁教授、浙江省肿瘤医院肿瘤预防科杜灵彬教授作为通讯作者，黄慧瑶副教授、王乐副教授共同主笔完成。
研究概述
RCT是因果效应评估的金标准，但存在成本高、外推性有限、难以回答全部临床问题等现实限制，尤其是在肿瘤领域。如何及能否利用丰富的真实世界数据（RWD）进行可靠的因果推断，形成高质量真实世界证据，用以补充和部分替代RCT已成为全球监管、学界和产业界关注的重点。
目标试验模拟（Target Trial Emulation，TTE）是一种新的真实世界研究框架，认为可控制常见偏倚而被学界和主要监管推荐，研究关注度持续上升。但关于TTE在肿瘤领域的应用现状、关键挑战等尚不可知，并且肿瘤目标试验模拟存在模拟条件众多等特殊性。因此，本研究旨在通过系统文献检索，全面掌握全球肿瘤TTE的研究现状与发展趋势、评价发表研究常见偏倚等质量情况、分析模拟研究与目标试验结果一致性，结合肿瘤TTE的关键挑战提出适用范围和最佳实践，为高质量的肿瘤真实世界研究证据生成提供科学依据。
主要发现1
肿瘤领域TTE应用增长迅速，但研究设计质量仍待提升
文章基于系统综述（PubMed与Embase检索）共纳入近15年90项肿瘤TTE应用研究（治疗研究54项、预防或支持护理研究36项）。 在54项肿瘤治疗TTE中，59.3%（32项）是在缺乏RCT证据场景下探索新证据，40.7%（22项）属于与既有RCT进行校准或延展。
研究发现，近年来肿瘤领域TTE相关研究数量呈显著增长趋势，2024年后年度数量已达30项，但整体规范性与质量仍有巨大提升空间：
数据来源上，注册数据库（44.4%）是最主流的真实世界数据来源，24.1% 的研究采用了联合数据库；其次电子病历（18.5%）和医保数据（13.0%）。
终点选择上，总生存期（OS）以63.0% 的占比成为最常用的主要研究终点；
透明化管理上，仅7.4%的研究完成了研究方案预注册，大多数研究未执行预注册，报告透明度严重不足；
偏倚控制上，55.6%的研究存在不朽时间偏倚风险，38.9%的研究存在现患使用者偏倚，方法学执行的规范性亟待加强。
图1.2010/01/01-2025/9/30肿瘤领域TTE研究的发表趋势
主要发现2
TTE与RCT的一致性仍不稳定
针对对标既往RCT结果的22项TTE研究，团队开展了一致性分析，结果显示仅42.9%同时达到了统计一致性与效应值一致性，这一比例显著低于RCT-DUPLICATE项目在跨病种场景中报道的约65.6%。
研究同时发现，入排标准的模拟保真度是影响结果一致性的主要因素之一。 达到统计、效应值双一致性的研究，入排标准中位模拟率达 80.0%，相比之下，未达标一致性的研究仅为52.0%。整体来看，肿瘤领域TTE 研究对RCT入排标准的整体模拟率仅为40.1%，超半数的试验入排条件无法通过观察性数据完整复刻，成为影响结果可靠性的关键瓶颈。
造成不一致的常见原因包括：入选标准模拟不完整、治疗序列不标准化、数据质量异质以及结局定义和随访时长差异。
主要发现3
当前TTE研究的主要挑战及改进建议
1.严苛的入排标准：肿瘤临床研究往往设置高度严苛的入排标准，导致医保理赔数据库几乎无法完整捕获相关基线信息。研究数据显示，肿瘤TTE研究对RCT入排标准的整体模拟率仅40.1%；仅依靠医疗保险和EHR单源数据的研究，入排标准中位模拟率20%，而基于联合数据库的研究中，这一数值可达62%。改进建议：适度、透明地现代化改造入排标准，优先筛选治疗分配核心变量，平衡数据可及性与临床合理性。
2.治疗策略信息完整性不足：肿瘤治疗暴露往往是动态、连续的多线诊疗过程，单源数据库难以完整还原患者完整治疗轨迹。改进建议：整合注册库、医保、电子病历等多源关联数据库，完整还原患者治疗轨迹与临床结局。
3.主要终点可及性与可靠性不足：多数肿瘤TTE研究无法复刻RCT中基于影像的疗效终点，核心原因在于院内影像数据碎片化、临床实践中影像评估与报告标准不统一，无法实现与试验一致的精准评估。改进建议：优先选择可联动死亡数据库的总生存期（OS）作为主要研究终点；推动电子病历系统整合，提升终点数据完整性。
4.潜在偏倚与方法学约束：TTE框架虽能从设计端规范观察性研究，但仍无法完全规避方法学固有局限。核心问题集中于时间零点定义不当，导致入排标准、治疗分配、随访起点三者未精准对齐。文章纳入的研究中，55.6%存在不朽时间偏倚风险，38.9%存在现患使用者偏倚风险。同时，TTE还依赖于因果推断方法，这些方法需要关键假设，包括不存在未测量的混杂因素、正确的模型设定等，任何违反这些假设的情况都可能导致效应估计值出现偏差。改进建议：精准定义时间零点，实现入排、治疗、随访节点严格对齐；采用逆概率加权、克隆删失加权等方法控制混杂；全面进行敏感性分析。
图2.由于资格认定、治疗分配和随访不同步而产生的偏倚类型。
红色虚线表示随访开始的时间；绿色三角形表示治疗分配的时间；蓝色三角形表示资格认定的时间。
5.目前研究的执行与报告不规范：当前肿瘤TTE研究的执行与报告规范性亟待提升，92.6% 的研究未进行研究方案预注册，方法学执行不规范将进一步放大各类偏倚风险。改进建议：全面推行研究方案与统计分析计划预注册；有可用RCT 时，新研究开展前优先完成RCT 校准；使用CERBOT等工具标准化协议，遵循TARGET报告规范。
6.监管认可度不足：目前全球尚未建立明确的肿瘤TTE监管标准与可接受的复制成功阈值；同时肿瘤TTE与RCT结果双一致性率仅42.9%，证据一致性难以满足监管决策的核心要求。改进建议：对标已发表RCT结果完成方法学校准；跨独立数据源重复分析量化结果不确定性；推动肿瘤领域TTE监管校准专项项目，建立肿瘤专属真实世界证据评价标准。
图3.基于关键要素的肿瘤学中目标试验模拟（TTE）的潜在挑战及解决方案
何时在肿瘤领域使用TTE
研究明确了TTE在肿瘤研究中的角色定位：当RCT因伦理、成本或实施难度受限，或难以及时回答真实临床实践中的关键问题时，TTE可作为重要补充工具，尤其适用于代表性不足人群、上市后比较有效性、长期安全性及治疗序列优化等RCT相对薄弱的场景。
与此同时，研究也强调，TTE并非“普适方案”。对于治疗策略定义不清、存在多版本干预、难以满足可比性假设，或存在明显干预干扰的研究问题，其适用性需谨慎评估。总体而言，TTE的价值不在于替代RCT，而在于以更规范的因果推断框架，提高真实世界研究证据的可信度与可解释性。
图4.目标试验模拟（TTE）的适用情形
研究意义
文章指出，TTE作为基于观察性数据增强因果推断可信度的重要方法，在肿瘤研究中的应用显著增长，但总体质量和规范性仍有提升空间。未来的重点方向，包括制定TTE标准化报告指南、整合多源RWD以提升fit-for-purpose 数据的可及性、界定模拟结果一致性的结构性机制和TTE应用边界，持续加强方法学透明性和规范性，为真正发挥大数据潜能，赋能临床实践优化和监管决策支持提供支撑。
来源：NCCGCP1962
