肿瘤免疫治疗面临的核心挑战在于“冷肿瘤”对治疗不敏感，这与肿瘤微环境中富含具有免疫抑制功能的肌成纤维细胞型CAF密切相关。然而，CAF具有高度异质性和状态高度可塑性的特征。如何精准将其从促瘤状态重编程为抗瘤状态，一直是领域内悬而未决的难题。

本研究融合计算生物学与高通量功能筛选，探究成纤维细胞靶点。团队首先通过整合多组学临床数据，计算筛选出54个潜在关键基因。与此同时，研究团队建立患者来源成纤维细胞库，并利用CRISPRi/a Perturb-seq技术进行功能性筛选，首次在患者来源的CAFs中系统绘制了基因型—表型的因果调控网络。研究发现，I型干扰素响应程序与肌成纤维细胞活化程序存在关键拮抗关系，而ADAM12是调控此平衡的核心枢纽。靶向ADAM12可有效激活CAF的抗肿瘤干扰素响应，重塑微环境结构。实验证明，这一策略在多种小鼠模型中显著抑制肿瘤生长、增强CD8⁺ T细胞浸润与功能；联合PD-L1阻断疗法，在耐药模型中展现出协同增效作用。

该研究构建了从靶点发现到机制验证的完整范式，揭示了CAF可被干预的重编程途径，发现了ADAM12这一在正常组织中表达极低、兼具高效性与潜在安全性的新型治疗靶点，为克服免疫治疗耐药、特别是改造“冷肿瘤”微环境提供了全新的策略与希望。