鲁智豪  教授

北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任医师、教授、博士生导师，北京大学肿瘤学博士，美国Johns Hopkins医院肿瘤学博士后。

主要从事消化道肿瘤的转化和临床研究，国家级重点青年人才、北京市医管中心“青苗”人才和“登峰”人才、《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任、2020年“人民好医生·金山茶花计划”杰出贡献奖（食管癌领域）、中国抗癌协会感染性肿瘤专委会副主任委员、北京癌症防治学会食管癌专业委员会副主任委员、北京癌症防治学会食管癌青年委员会主任委员、中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员、中国抗癌协会食管癌专业委员会青年委员。先后获得中国抗癌协会科技奖一等奖（2020年）、麒麟科学技术奖（2021年）、中华医学科技奖一等奖（2022年）、中国抗癌协会青年科学家奖（2022）等多个奖项。

1.1 手术方式之争，TE vs OE

在过去的十年中，胸腔镜食管切除术已成为全球广泛使用的胸腔食管癌微创食管切除术。尽管如此，仍然缺乏大规模、多中心随机对照试验来比较胸腔镜食管切除术与传统经胸食管切除术。JCOG1409（MONET试验）则进行了一项III期随机对照研究，以比较TE 和OE治疗胸段食管癌的效果，^[1]主要研究终点包括总生存期（OS）、以及TE相对于OE的非劣效性。研究共纳入300例患者，在中期分析时，TE相比OE达到了非劣效性主要终点OS，3年OS率为82.0% vs 70.9%（HR，0.64；95%CI：0.39-1.06），3年RFS率为72.9% vs 61.9%（HR，0.68；95%CI：0.46-1.01），在手术结局相关指标中，TE和OE的手术时长相似，但TE出血量更少，R0切除率更高（95.3% Vs 90%），手术后总体发病率在两组之间相似，但TE组再次手术的比例为2.0%，OE组为4.1%。术后3个月的呼吸功能障碍比例在TE组显著低于OE组。这是第一个随机对照试验，成功证明了胸腔镜食管切除术在胸部食管癌的OS方面不劣于经胸食管切除术，同时表现出更优的3年RFS率和更好的安全性，可作为 I-III 期胸段食管癌患者的标准治疗方法。

1.2 标准或延长新辅助放化疗到手术的时间，孰优孰劣

基于CROSS研究和NEOCRTEC5010研究，新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy，nCRT）目前是局部晚期可手术食管癌的标准治疗。根据CROSS研究设计，患者在随机分组后（对照组）或完成nCRT后（干预组）应尽快在4~6周内进行手术。然而，在临床实践中，从nCRT结束至手术的中位时间为6.6周（IQR，5.7~7.9周）。这与多个因素相关，包括患者从nCRT中恢复所需的时间、从nCRT中获得最大治疗效果的时间窗，以及随着时间的推移癌细胞再生和进展的潜力/情况等。所以，nCRT后的最佳手术时机目前仍不明确。NeoRes II试验探索了新辅助治疗完成后手术的时机对患者病理应答、手术切除率和生存时间方面的影响，^[2]该研究共纳入249名患者，1:1分配至新辅助放化疗后标准手术时间组（新辅助治疗后4-6周手术）和延长手术时间组（新辅助治疗后10-12周手术）。结果显示，腺癌患者中标准组与延长组的完全组织学缓解率相似(21% vs. 26%, p=0.429)，两组的肿瘤退缩、切缘、切除的淋巴结数、总体淋巴结数和转移性淋巴结数均无差异。然而，标准组与延长组的第一四分位数OS分别为26.5与14.2个月，延长组的死亡风险总体高出35%(HR=1.35; 95%CI:0.94-1.95; P=0.107)。进一步研究发现延长手术等待间期的患者在7-23个月时面临的死亡风险最高，表明如果患者由于一些因素而无法立即手术，那么只有对临床病理完全缓解的患者，而非疾病无进展的患者，延迟手术可能是较为安全的做法。

1.3 食管保器官策略

SANO研究2023年ESMO大会公布了一项来自荷兰的SANO临床研究2年随访结果，以探索对经过新辅助放化疗并取得cCR的人群能否选择主动观察&等待策略，^[3]该研究是非劣效性阶梯整群随机试验。cCR患者 (即nCRT后6、12周无残留病灶）行主动监测(仅在检测到局部复发时进行手术，n=198)或标准手术治疗（n=111）。主要研究终点为cCR开始的总生存期，非劣效性定义为2年后主动监测死亡率的HR<1.77。研究结果发现，主动监测组相比于标准手术组达到了非劣效OS（HR 1.14，95%CI 0.74-1.78，p = 0.55)。在主动监测期间，69例患者(35%)维持cCR，96例患者(48%)出现局部复发，33例患者(17%)发生远处转移。主动监测组和标准手术组的中位DFS分别为35个月和49个月(HR 1.35，95% CI：0.89 - 2.03，p = 0.15)。在nCRT后30个月后，43%的主动监测组患者和34%的标准手术组患者发生远处转移(OR 1.45，95% CI 0.85 - 2.48，p = 0.18)，主动监测组患者的生活质量（HRQOL）在6个月和9个月时具有统计学意义上的改善(p = 0.002，p = 0.007)。该研究发现，对于cCR人群，与标准手术相比，接受主动监测的患者具有相似的OS和改善的生活质量，严密监测可使35%患者豁免手术并保持cCR状态。

这一临床研究结果支持保留食管器官的主动监测治疗策略，但是SANO研究结果也引起我们进一步思考：（1）如何缩小cCR和pCR之间差距：类似pre-SANO研究，^[4]SANO研究采用bite-on-bite的深挖活检和PET CT为主的判断cCR的方法，但是这些临床或者影像学评估仍然缺乏精准度和灵敏度。鉴于循环肿瘤DNA（ctDNA）可以反映全身残留疾病，不少研究已经发现ctDNA检测可以提早影像学4-5个月提示疾病进展，^[5,6]有望作为食管癌病理缓解的和术后复发的潜在标志物。但是仅用ctDNA的阴阳性判别并没有提高其识别为残留病灶的灵敏度，^[7]提示ctDNA检测需要动态观察其丰度变化和某些突变基因变化，同时结合活检病理和影像学检查等，才有可能成为一种有效的主动监控策略。ASCO的一项研究中显示结合ctDNA丰度变化和临床反应评估建立的预测模型则可有效降低non-pCR患者的临床错误评估发生率，^[8]在该ctDNA模型中，基线携带TP53突变或ctDNA下降连续变化达不到80%者与non-pCR相关，但是其丰度变化阈值、动态监测标准仍有待大样本临床试验验证。（2）如何提高新辅助治疗的pCR率：我们观察到主动监测组中有48%的局部复发率，30个月时也有43%的患者出现远处转移，因此，亟待优化新辅助治疗策略来降低肿瘤复发的风险。笔者注意到仍采用CROSS研究的新辅助放化疗策略，其中同步放化疗对于保器官为目的患者中是否足够？将免疫治疗策略加入新辅助治疗中，是否会进一步增加保留食管的可能性？（3）SANO临床研究入组人群超过70%为腺癌患者，而中国患者90%以上为鳞癌患者，该研究结果是否适用于鳞癌还有待进一步探索。同时根据我国国情，施行新辅助放化疗的比例并不高，但新辅助免疫治疗策略的普及率正逐步上升，因此对于新辅助联合免疫治疗达到cCR的患者，后续再评估选择免疫维持，还是密切观察，还是放化疗巩固，需要多学科讨论和设计前瞻性临床研究来验证，因此免疫时代下，如何实施保留食管策略还有待进一步研究。

1.4 新辅助联合免疫治疗

近年来食管癌围术期免疫治疗的临床试验正在快速进行，但是围术期联合免疫治疗能否通过随机对照研究的考验、是否有新的围术期免疫治疗模式及其人群筛选标志物的突破？2023年部分研究更新了相关结果。

NICE研究是由上海市胸科医院李志刚教授领衔的一项新辅助化疗联合免疫治疗可切除胸段食管鳞癌的Ⅱ期临床研究，前期共纳入了60例患者，55例（91.7%）接受了2个周期NICE方案（卡瑞利珠单抗＋白蛋白紫杉醇＋卡铂）治疗，前期报道的pCR率为42.5%（20/47），2023年JTCS报道了其长期随访结果（27个月中位随访时间）：术后复发率为37.3%（19/51），其中远处转移（27.4%）是最主要的复发形式，2年OS率和RFS率分别为78.1%和67.9%。

^[9]ESCORT-NEO由医科院肿瘤医院李印教授牵头，是首个报道pCR数据的食管癌围手术期免疫治疗的随机、对照、III期研究，^[10]该研究共入组391例患者，其中接受卡瑞利珠单抗+白蛋白紫杉醇+顺铂组、卡瑞利珠单抗+紫杉醇+顺铂组、紫杉醇+顺铂组。主要研究终点为盲态独立评审委员会评估的pCR率和研究者评估的无事件生存期(EFS)。次要终点包括主要病理缓解率(MPR)、R0切除率、无病生存期(DFS)、总生存期(OS)和安全性。在意向治疗（ITT）人群中，盲态独立评审委员会（BIRC）评估的A组（卡瑞利珠单抗+nab-TP）和B组（卡瑞利珠单抗+TP）pCR率均显著优于C组（TP）（A组 vs C组，28.0% vs 4.7%，p＜0.0001；B组 vs C组，15.4% vs 4.7%，p=0.0034）。两个试验组均达到了主要终点。该研究初步证实了新辅助免疫联合化疗的pCR率优于新辅助化疗，未来期待其生存数据的进一步更新。

NATION-1907是复旦大学中山医院谭黎杰教授开启的一项Ib期临床研究，旨在探究新辅助单药PD-L1单抗（阿得贝利单抗）用于可切除食管鳞癌患者的安全性和治疗效果。^[11]共30人接受了术前两周期的PD-L1单抗治疗，常见的治疗相关不良反应是厌食（32%）和疲劳（16%），没有 3 级或以上的不良反应。25人接受了手术切除，MPR率为24%，pCR率为8%，两年OS率和RFS率分为92%和100%。

医科院肿瘤医院高树庚教授团队展了一项PD-L1抑制剂（Socazolimab）联合化疗（白蛋白紫杉醇+顺铂）对比单独化疗作为局晚期ESCC患者新辅助治疗的II期随机对照研究。^[12]主要研究终点是主要病理缓解（MPR）。两队列各有29例患者接受手术切除。PD-L1抑制剂联合化疗组和单独化疗组的MPR率分别为69.0%和62.1%（p=0.509），pCR率分别为41.4%和27.6%（p=0.311）。尽管两组结果没有统计学差异，但新辅助Socazolimab联合化疗相较于化疗组能够显著增加T分期的降期率并提高ypT0率（37.9% vs. 3.5%; p = 0.001），且未增加围手术期并发症。目前EFS 和 OS 数据还不成熟，需要进一步随访和III期临床试验验证。

NEOCRTEC1901由中山大学肿瘤防治中心习勉教授牵头的一项新辅助同步放化疗联合免疫（44Gy/20分割+紫杉醇+顺铂+特瑞普利单抗）的研究，^[13]研究共纳入44例局部进展期食管鳞癌患者，其中42名患者完成食管切除手术。在完成手术的42位患者中，21位达到pCR(50%; 95% CI 35–65)，2位(5%)达到ypT0N+，R₀切除率为98%(41/42)。围术期不良反应中，5例（12%）发生吻合口瘘，3例（7%）发生气管瘘，1例（2%）由于气管瘘而术后死亡。然而相与历史数据对比，特瑞普利单抗联合放化疗有提高局部进展期食管鳞癌pCR率的趋势（50% vs. 36%, p = 0.19），但其安全性值得关注。另外SCALE-1研究提示，短程放疗联合新辅助免疫治疗手段有可能兼顾疗效和安全性，但是未来仍需要进一步验证。

1.5 新辅助免疫治疗的思考

（1）新辅助免疫治疗的联合模式：食管癌新辅助免疫治疗模式呈现百花齐放的状态，新辅助免疫单药、免疫联合化疗、免疫联合放化疗研究层出不穷，但是仍然缺乏多层次比较的随机对照研究。从目前的证据来看，新辅助免疫+放化疗相比于新辅助放化疗，pCR率在数值上有一定提高(50% vs. 36%, p = 0.19)，新辅助免疫+化疗也取得了优于单纯化疗的pCR，但上述pCR率能否转化为生存优势还有待III期随机对照研究进行验证。同时我们也注意到新辅助阿得贝利单抗的两年生存率高达92%，^[11]甚至高于新辅助联合免疫治疗的数据，值得我们进一步思考。后续的转化研究也给我们带来了新的启发：在免疫浸润良好的、或对于化疗或放化疗耐受力较低的患者中，新辅助单药免疫是否已经足够？未来我们需要通过标志物指导下的临床研究和MDT因人制宜个性化制定新辅助策略。

（2）新辅助免疫治疗的人群选择：传统的标志物例如PD-L1和TMB与食管癌新辅助免疫联合化疗pCR的相关性并不大，^[14,15]促使我们进一步分析免疫微环境特征与病理应答人群的相关性，目前单细胞多组学研究为精细描述肿瘤微环境特征及新辅助免疫治疗标志物探索打开了一扇窗，在食管癌中，SPRY1+初始耗竭CD8+T细胞及其表达谱是预测新辅助免疫治疗应答的特有标志物；^[16]在新辅助单药免疫治疗中，IFN/EMT评分可作为应答预测的标志物，而成纤维细胞、M2巨噬细胞或中性粒细胞富集型特征则可能是新辅助免疫治疗负性标志物，^[11]但是这些标志物的发现并不是终点，如何进行验证、转化为临床可及、便于广泛推广的标志物是未来的研究方向。

（3）新辅助免疫联合化疗方案的优化：食管癌常用的化疗方式有紫杉醇+铂类药物和氟尿嘧啶+铂类药物。已有证据显示，相比于氟尿嘧啶类药物，紫杉类药物可以导致肿瘤细胞免疫原性死亡。^[17]此外，Li等汇总晚期食管癌联合免疫治疗的临床试验，^[18]发现紫杉醇联合铂类药物的OS时间优于氟尿嘧啶联合铂类药物，提示紫杉醇联合铂类药物可能是食管癌免疫治疗的最佳联合方案。近期，ESCORT-NEO研究结果发现免疫治疗联合白蛋白紫杉醇为基础的化疗的pCR率为28%，而紫杉醇为基础化疗的pCR率为15.4%，提示免疫治疗联合白蛋白紫杉醇+顺铂可能会取得更好的pCR率，这可能与白蛋白紫杉醇能够选择性富集在肿瘤局部，减少了化疗对机体免疫系统的损害有关。未来期待更多的随机对照研究验证以白蛋白紫杉醇为基础化疗方案的优越性。

（4）新辅助免疫联合化疗周期的选择：目前采用免疫联合化疗或同步放化疗模式，多推荐2～4个周期，在非小细胞肺癌研究中，3个周期新辅助治疗的MPR率高于2个周期，19然而在食管癌的前瞻性临床试验中，四周期新辅助联合免疫治疗组的pCR率（50.0%，3/6）相比两周期组（46.7%，7/15）并未发现显著差异。^[20]因此，食管癌新辅助免疫联合化疗的周期数仍尚无定论，周期数太长可能会导致错过最佳手术时期，周期数太短也有可能面临缩瘤不彻底等问题，因此需要开展前瞻性随机对照研究来探索最佳治疗周期。目前临床工作中，我们需要充分监测新辅助治疗期间肿瘤进展情况，平衡缩瘤或疾病稳定时的手术风险，同时结合患者身耐受状况、位置和侵犯程度来多学科讨论个性化的周期数。

2.1 老年食管癌患者的同步放化疗策略

对于不可切除的局部进展期食管癌患者，双药方案的同步放化疗是标准治疗方式，然而大多数老年食管癌患者无法耐受，并且对静脉化疗给药的依从性较差，因此，医科院肿瘤医院肖泽芬教授团队开展了一项III期随机对照研究，^[21]探索同步加量放疗（SIB-RT）与同步巩固口服替吉奥方案（CRTCT）对70岁及以上不能手术的食管鳞癌患者的疗效。研究共纳入330名患者，分配至CRTCT组（n=184）和单独接受同步加量放疗组（RT组，n=146），与放疗组相比，CRTCT组改善了患者3年生存率(46.2% Vs 33.9%；P = 0.02)和3年时的PFS率（37.3% Vs 27.9%， P = 0.04)。两组之间≥3级的治疗相关毒性事件发生率无显著差异。在此之前，已有研究发现基于替吉奥的同步放化疗方案耐受性较好，能为患者带来明显的生存获益，^[22]而本研究使用SIB-RT放疗技术同时采用巩固S-1治疗的模式，相比之下，SIB-RT可同时对PTV和PGTV进行照射，避免重新模拟、重新构图和重新扫描，并缩短整个治疗过程。因此，本研究使用了不同放疗技术和S-1巩固的治疗方案，进一步确证基于替吉奥的同步放化疗有望成为老年食管癌患者的首选方案。

2.2 同步放化疗中化疗方案的优化

同步放化疗中的所使用的化疗方案一直有一定争议，一项前瞻性Ⅱ期临床试验比较了DP方案（多西他赛+顺铂）和PF方案（顺铂+5-氟尿嘧啶）在同步放化疗治疗中的效果，并公布了其长期随访结果。^[23]研究共纳入Ⅱ-ⅣA期86位食管鳞癌患者，其中41位接受PF方案，45位接受DP方案。5年OS率在PF组和DP组分别为62.9% ± 7.6% 和52.7% ± 7.5% (P = 0.131)，5年PFS率分别为43.9% ± 7.8%和40.0% ± 7.3%(P = 0.398)。两组的OS和PFS没有明显差异。但是不同化疗方案在同步放化疗策略中的毒性反应谱不同，紫杉醇＋氟尿嘧啶组有着更低的≥ 3级贫血、血小板减少、厌食、恶心、呕吐和乏力发生率，而≥3级白细胞减少、放射性皮炎、食管炎、肺炎的发生率更高，^[24,25]紫杉醇联合顺铂组≥3级中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、恶心、呕吐等的发生率明显更高，^[25]因此，在临床实践中，我们需要参考患者实际情况、身体状况及治疗的毒性谱选择方案，实现个体化治疗。

2.3 放化疗联合免疫或靶向治疗研究

RTOG8501研究 山东省肿瘤医院于金明教授团队开展了一项前瞻、随机、双盲、安慰剂对照的多中心III期临床试验，旨在评估尼妥珠单抗联合同步放化疗在晚期不可切除局部进展的食管鳞癌患者中的治疗效果。^[26]试验共纳入201位患者，1：1随机分配至同步放化疗联合尼妥珠单抗组（n=80），或者同步放化疗联合安慰剂组（n=82）。在治疗3-6个月后，联合治疗组相比于安慰剂组CR有所改善（32.5%vs12.2%，P=0.002），ORR在联合治疗组显著更高（93.8% vs 72.0%，P＜0.001），两组3-5级不良药物反应相似（11.1% vs 10.9%）。该项研究发现，联合治疗组CR和ORR显著改善，有着良好的治疗安全性。由于这项研究仅是报道了中期分析结果，其应答率的提高能否转变为生存获益还有待进一步的随访结果公布。

EC-CRT-001研究 这是一项由中山大学肿瘤防治中心习勉教授开展的单臂、Ⅱ期临床试验，旨在探究PD-1抑制剂特瑞普利单抗联合标准放化疗，^[27]对于局部不可切除食管鳞癌患者的安全性和有效性。研究共纳入42位患者，接受同步胸部放疗+化疗（紫杉醇+顺铂）+免疫治疗（特瑞普利单抗）。40/42位（95%）患者完成计划化放疗，26/42位（62%）患者有完全应答，中位应答持续时间为12.1个月。在随访14.9个月后，1年OS率78.4%，1年PFS率54.5%。最常见的≥3级不良反应为淋巴细胞减少（86%），一位患者死于治疗相关肺炎。该研究是第一项针对晚期不可切除食管鳞癌的同步抗PD-1抗体联合标准放化疗试验，研究发现特瑞普利单抗联合标准放化疗具有较好的疗效和可接受的安全性。然而该试验样本量少，缺乏对照，需要大样本、随机对照、III期临床研究进行验证。

目前放疗与免疫治疗的联合仍存在相关问题待解决：（1）放化疗与免疫治疗如何进行序贯？在食管鳞癌中，放疗会表现出免疫激活特征，例如巨噬细胞高表达HMGB1和ISG15等免疫刺激信号、肿瘤组织高度富集免疫应答相关通路等，^[28]但是同时也募集了PD-L1+髓系细胞并表现出强烈的免疫抑制效应，^[28]这些证据提示食管癌放疗后使用PD-L1/PD-L1抑制剂也有可能解除免疫抑制功能而更好的增敏放疗，但这仍然需要临床试验进一步观察研究。同时一项研究发现放疗同步和序贯联合免疫治疗在转移性NSCLC的PFS和OS内均无差异^[29]，然而相比放疗序贯免疫，同步放疗联合免疫组可显著提高基线肿瘤非整倍体增加的免疫冷肿瘤患者的预后。尽管在食管癌中还未见相关研究，但是一些免疫治疗预后较好的特征例如同源重组修复通路基因突变和APOBEC等，在食管癌放化疗中却是预后不良因素，^[30]提示在食管癌中也可能存在一个特定分子特征的患者群体，对放疗序贯或同步免疫联合治疗呈现出不同的生存获益，未来值得进一步探索。（2）放化疗敏感人群筛选：Muto等发现并非所有食管癌肿瘤类型都可从放化疗中获益，^[30]其将383名食管癌患者样本的表达谱特征分为上皮类型（E-type）、干性/低分化表型（M2-type）和其他类型。其中上皮表型患者更适合接受放化疗，而干性/低分化表型（M2-type）更适合接受手术或新辅助治疗。在机制层面上，鳞状上皮细胞对放化疗较为敏感，而具有干性表型的肿瘤细胞与肿瘤免疫微环境中其他细胞互作形成免疫抑制和促肿瘤生长的环境，^[31,32]进而对放疗产生抵抗，同时该M2-type亚型高表达间质相关基因，提示这类患者也有可能因富集肿瘤成纤维细胞等免疫抑制因素对免疫治疗产生抵抗。^[11]因此，这一食管癌的分子分型有望更好的筛选食管癌放化疗和免疫治疗获益人群，未来值得前瞻性研究进一步验证。（3）联合治疗的安全性。既往多项研究，包括NCT02844075，PALACE-1、EC-CRT-001等均出现了治疗相关的死亡病例，因此仍需优化免疫和放化疗的联合策略，例如是否可以通过减少放疗或化疗的剂量达到低毒等效的效果等。已有研究表明相比单次大剂量放疗联合免疫，分次局部放疗与免疫的联合标表现出更佳的协同效应，^[33]这也提示在食管鳞癌的治疗中，小剂量放疗就有可能达到动员免疫的目的，实现减毒增效的共赢局面。因此未来还需要在临床研究中进一步探索最佳照射剂量和分割方式。

3.1 免疫联合化疗再添新证

GEMSTONE-304 这是一项由同济大学附属东方医院李进教授牵头的一线Sugemalimab（舒格利单抗，PD-L1单抗）联合化疗治疗晚期食管鳞癌的多中心、随机、双盲的3期临床试验。^[34]该研究共纳入540名患者，按2:1随机分组至舒格利单抗加化疗和安慰剂加化疗组。在预先指定的中期分析中，舒格利单抗联合化疗显著延长患者的PFS [6.2个月Vs 5.4个月，p= 0.0002，HR，0.67（95%CI，0.54-0.82）]和OS [15.3个月Vs 11.5个月，p = 0.0076，HR，0.70 （95%CI，0.55-0.90）]。经盲法独立中心评价，舒格利单抗联合化疗的客观缓解率明显更高（60.1% vs 45.2%），同时并未显著增加3级或以上治疗相关不良事件的发生率（51.3% vs 48.4%）。该研究为食管癌首个PD-L1单抗联合化疗的随机对照研究，其总体疗效和获益与既往PD-1单抗联合化疗治疗晚期食管癌的研究结果基本一致，进一步夯实了联合免疫治疗在一线食管癌中的地位。

RATIONAL-306研究 该研究是解放军总医院第五医学中心徐建明教授团队开展的一项全球、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，旨在评估替雷利珠单抗联合化疗对比安慰剂联合化疗，对晚期食管鳞癌的一线治疗效果。共纳入649位患者，随机分配至替雷利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组。研究发现替雷利珠单抗联合化疗较单独化疗全面改善患者中位OS时间（17.2个月Vs 10.6个月，HR=0.66，95% CI：0.54-0.80；单边p＜0.0001）。PD-L1（以TAP≥10%为分组）表达和化疗方案均不影响治疗效果。替雷利珠单抗联合化疗并未显著增加不良反应发生率（≥3级TEAE发生率分别为67%与64%），整体安全可控。该研究设计基于食管鳞癌的发病特点和人群分布，对分析免疫治疗用于不同地区人群的疗效优势具有较大意义。同时基于不同地区在食管癌治疗临床实践中的差异，化疗方案和剂量也更具多样性和灵活性，为明确食管癌联合治疗策略提供了更为贴合临床实际的参考依据。

ASTRUM-007研究 该研究是中国医学科学院肿瘤医院黄镜教授发起的一项随机、双盲、多中心、III期临床研究，比较斯鲁利单抗或安慰剂联合化疗（顺铂+5-氟尿嘧啶）一线治疗局部晚期/转移性、PD-L1阳性（CPS≥1）食管鳞癌（ESCC）患者疗效。^[35]主要终点为PFS和OS。结果显示，相较于化疗组，斯鲁利单抗联合化疗组的总人群中位PFS为5.8月 vs. 5.3月（HR=0.60，p <0.0001），中位OS为15.3月 vs. 11.8月（HR=0.68， p=0.0020），ORR为57.6% vs. 42.1%（p=0.0007）。同时对241例CPS≥10的人群进行亚组分析，试验组和对照组中位OS为18.6个月vs 13.9个月（HR=0.59，p=0.0082），此外，斯鲁利单抗联合化疗显示出良好的安全性。该研究是唯一选择CPS≥1作为入组筛选条件的III期临床研究，提示斯鲁利单抗联合化疗有望为PD-L1阳性食管鳞癌患者中提供一种新的治疗选择。同时本研究选用顺铂+5-FU每2周重复的密集化疗方案，但整体疗效与三周或四周方案或顺铂联合紫衫方案相当。未来我们还需要头对头研究，进一步探索联合免疫治疗中不同化疗方案对整体疗效和不良反应的影响。

ESCORT-RWS研究 该研究是北京大学肿瘤医院沈琳教授发起的一项前瞻性真实世界研究，纳入接受了含卡瑞利珠单抗方案治疗的晚期食道癌患者。^[36]研究终点包括治疗期间发生的不良事件(TEAEs)，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，至治疗中止时间(TTD)，无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)。该研究共纳入624例患者，其中一线治疗患者305例，二线治疗患者238例，三线及以上治疗患者81例。该研究未发现新的安全性信号，在药物治疗模式方面发现，卡瑞利珠单抗联合化疗的治疗模式占比最多(91.8%)，其中化疗方案以紫杉类联合铂类为主(82.1%)。在后线治疗中，卡瑞利珠单抗联合抗血管生成靶向药的治疗模式占比有所上升，较为符合现实的临床诊疗选择。其中一线治疗的ORR、mPFS和mOS分别为54.2%、10.1个月和17.5个月，二线为31.4%、7.9个月和14.0个月，三线及以上mPFS和mOS分别为28.1%、7.9个月和12.8个月。分析结果证实，卡瑞利珠单抗在真实世界中对晚期食管癌患者的有效性与安全性总体上与关键Ⅲ期临床试验(ESCORT，ESCORT-1st)中观察到的结果相一致。该研究为我国首个大型、前瞻性食管癌免疫治疗真实世界研究，并且纳入了Ⅲ期临床研究排除入组的患者，如年龄≥75岁、ECOG≥2分等患者，对临床实践具有较好的指导意义。

3.2 免疫联合免疫治疗正在路上

GO30103 该研究是一项TIGIT抗体（Tiragolumab）的首次人体Ia/Ib期研究，该研究评估了Tiragolumab单独给药（1a期）或与阿替利珠单抗（1b期）联合治疗晚期癌症患者的安全性、药代动力学和初步抗肿瘤活性。^[37]在Ib期未接受过免疫治疗的食管癌患者扩展队列中，有效率为28%（5/18），疾病控制率50%（9/18），中位疾病控制时间为15.2月，显示了初步抗肿瘤活性。

SKYSRAPER-08 该研究为北京大学肿瘤医院沈琳教授发起的一项随机、双盲、安慰剂对照研究，旨在探究抗PD-L1单抗联合抗TIGIT单抗在晚期食管鳞癌的一线治疗效果。^[38]该研究共纳入461位患者，其中229位患者接受双免联合化疗（Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗），232位患者接受安慰剂联合化疗。截至6.5个月的生存随访后，双免联合化疗显著提高PFS（6.2月Vs 5.4个月，HR=0.56，95%CI：0.45~0.70，p<0.0001）。截至14.5个月的生存随访后，双免联合化疗显著提高OS（15.7个月 Vs 11.1个月，HR=0.70，95%CI：0.55~0.88，p=0.0024）。总体安全性方面，两组均有98.2%的患者发生治疗相关不良事件，其中双免组和安慰剂的3-4级不良反应率分别为59.6%和56.4%，5级不良反应率分别为2.6%和0.9%。

AdvanTIG-203 该研究是中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授开展的一项多中心、随机对照的Ⅱ期临床试验，旨在评估欧司珀利单抗（TIGIT单抗，OCI）和替雷利珠单抗（TIS）联合治疗方案对PD-L1阳性（TAP≥10%）、不可切除的局部进展或复发转移食管鳞癌治疗的有效性和安全性。^[39]主要研究终点是研究者评估的ORR，次要终点包括PFS。研究发现联合免疫治疗组和替雷利珠单抗单药组的ORR分别为30.6%和20.6%，两组间的PFS无显著差异（HR，0.93；95% CI: 0.61, 1.43）。两组1年不良反应发生率也无差异（93.5% Vs 95.2%），≥3级不良反应发生率分别为41.9%和39.7%。尽管该研究发现在TAP≥10%晚期食管鳞癌中，TIGIT单抗联合替雷利珠单抗作为二线治疗方案有着更高的ORR，但是目前化疗联合免疫已经成为食管癌一线标准疗法的今天，以TIGIT单抗为基础的治疗在免疫经治人群的有效性如何还有待进一步探索。

MORPHEUS-EC 该研究是一项全球多中心、随机对照研究，该研究同时对比了三种治疗方案作为局部进展期不可切除或转移性食管癌的一线治疗方案：Tiragolumab + 阿替利珠单抗 + 化疗（顺铂+5-FU）、阿替利珠单抗联合化疗和单纯化疗组。^[40]该研究的主要研究终点为研究者评估的ORR，次要研究终点为PFS，OS，DoR和DCR。研究发现Tiragolumab + 阿替利珠单抗（n=63）、阿替利珠单抗+化疗组（n=65）和单独化疗组（n=24）的ORR分别为67.7%、53.8%、47.8%，三组的mPFS分别为：6.9个月[相比化疗的HR：0.52 （95%CI: 0.30-0.91）]、6.8个月[相比化疗的HR：0.75 （95%CI: 0.44-1.26）]和4.1个月，三组的OS分别为：16个月[相比化疗的HR：0.64（95%CI: 0.35-1.20）]、13.1个月[相比化疗的HR：0.75 （95%CI: 0.40-1.39）]和9.9个月。

COMPASSION-03 该研究由北京大学肿瘤医院季加孚教授、沈琳教授和复旦大学附属肿瘤医院吴小华教授团队联合开展的一项多中心、开放标签、Ib/II期研究，^[38]旨在探索双特异性抗体卡度尼利单抗（同时靶向PD-1和CTLA-4）在不可切除、至少一次系统性治疗失败的实体瘤患者的安全性和有效性，其中包含22例食管鳞癌患者，中位随访17.9个月，ORR为18.2%，DCR为50.0%，中位PFS为3.5个月，中位OS为9.4个月。卡度尼利单抗初步在食管癌中显示了一定有效性，未来还需要在大样本研究中验证该双靶点抗体的作用。

3.3 药物治疗联合放疗

ESO-Shanghai 13研究 该研究是复旦大学附属肿瘤医院赵快乐教授团队开展的一项多中心、开放标签、随机II期试验，^[42]旨在探究系统性全身治疗联合局部治疗对比单独系统性治疗在食管鳞癌寡转移患者中的安全性和有效性，其中系统性治疗包括化疗、抗PD-1治疗和化疗联合抗PD-1，局部治疗包括放疗、手术或者热消融。研究共纳入104位患者，在中位随访期为30.5个月时，全身+局部治疗组显著提高了中位PFS（15.3个月 Vs 6.4个月，HR，0.26 （95%CI 0.16-0.42），p < 0.0001）和中位OS（未达到 Vs 18.6个月，HR，0.42 （95%CI 0.24-0.74），p < 0.002）。亚组分析显示，在接受免疫治疗为系统治疗手段的人群中，联合局部治疗组也显著延长了患者PFS时间（18个月 Vs 9.6个月，p = 0.044）。两组之间3级及以上不良反应发生率相似（47% Vs 45%），1-2级食管炎在联合治疗组更为常见。该研究首次通过随机对照试验证实，无论全身治疗基于化疗还是免疫治疗，局部治疗（主要是放疗）与全身治疗相结合可显著提高寡转移食管鳞状细胞癌患者的PFS，且不会增加≥3级不良反应的发生率。

2023 ESMO 1576研究 该研究是一项倾向性匹配评分分析，回顾性分析155例一线接受系统治疗的食管鳞癌患者，探索一线系统治疗联合或不联合放疗治疗对IVB期食管鳞癌有效性和安全性。^[42]该研究排除了远处器官转移人群和姑息性手术人群，中位随访22.1个月，两组mOS：NR vs. 13个月(P=0.029)，两组mPFS：15.3 vs 9.8个月(P=0.093)，两组1年的OS率和PFS率分别为74% vs. 52.5%(P=0.027)和61.4% VS 44%(P=0.046)。多因素分析显示放疗和肿瘤长度是影响OS和PFS的独立因素，RT组3-4级淋巴细胞减少症 (83.5% vs. 11.1%，p<0.001)和食管炎 (21.5% vs. 6.7%，P< 0.031)发生率更高。两组瘘的发生率无显著性差异（13.3% vs. 8.9%，p = 0.544）。

3.4 晚期食管癌药物治疗的思考

3.4.1 联合TIGIT单抗策略，未来在何方？

在今年双免治疗方案的探索中，最值得关注是四项TIGIT单抗联合PD-1研究，这四项研究相互补充、从不同角度解答了TIGIT单抗在食管癌治疗的前景：（1）在食管癌一线治疗中，TIGIT单抗联合PD-L1单抗和化疗显著优于化疗，但是由于该试验发起的时间在2020年，彼时的标准治疗方案仍然是化疗，并未涉及与PD-1单抗联合化疗的比较，但是在与ORIENT-15、JUPITER-06、ESCORT-1st等一线治疗的OS数据比较时，其取得的15.5个月的生存并未显示明确优势；而对于PD-L1阳性的食管癌，二线TIGIT单抗加入PD-1单抗单药也可取得数值上更高的客观应答率，同时在PD-L1阳性（TPS ≥ 1%）的肺癌中，一线TIGIT单抗联合PD-L1单抗也可以取得更高的有效率（37.3% Vs 20.6%）和更长的PFS（5.6个月Vs 3.9个月）。^[43]因此，笔者推测TIGIT单抗可能仅在部分人群中起到协同免疫的效果，并且与化疗联合免疫的获益人群有所差异，寻找TIGIT联合免疫治疗的应答人群特征可能是未来TIGIT相关药物破局的关键。（2）基于TIGIT单抗的联合策略仍然需要进一步探索，在肝癌相关的临床试验中，Tiragolumab+抗PD-L1+抗VEGF三药联用治疗组，相较于安慰剂+抗PD-L1+抗VEGF的对照组，在ORR上高了近4倍（42.5% vs 11.1%），^[44]提示血管生成因素是TIGIT协同作用的关键，因此，寻找耐药机制和联合靶点可能是未来TIGIT相关药物的研究方向。

3.4.2 联合免疫治疗的标志物

目前免疫联合化疗已经成为晚期食管癌的标准治疗，但是根据KEYNOTE-590研究的长期随访数据，免疫联合化疗的5年生存率仅有10.6%，^[45]综合各个联合免疫治疗的研究，长期生存获益比例约10-20%左右，因此探索联合免疫治疗的标志物势在必行。Checkmate-648转化研究发现肿瘤突变负荷（TMB）与联合免疫治疗的生存获益并无显著相关性，^[46]单基因分析提示大部分基因变异亚组能够观察到OS获益，而CDKN2A突变或CCND1扩增人群与免疫联合化疗获益没有显著相关性，^[46]提示传统的TMB标志物对食管癌免疫联合化疗预测作用较为局限。未来需要从多组学或其他免疫原性指标出发进行探索，例如经CNA校正的TMB（ccTMB）能更有效地预测免疫联合化疗的生存获益。^[47]同时，一些免疫原性相关标志物也逐步发现，诸如HLA-B和HLA-II的多样性、以及非HLA-B1501的HLA-B62超型是化疗联合PD-1抗体的正性疗效预测标志物。另外，单基因TET2突变、PIK3CA突变、染色体1q21.3区段扩增和22q11.21区段扩增与化疗联合PD-1抗体耐药相关，将上述免疫原性指标和致癌变异因素组合成三分型预测模型，能够最佳的筛选联合免疫治疗获益人群效果。^[47]上述联合免疫治疗的标志物主要基于不同临床研究的组织样本展开，仔细分析一些检测指标也发现对免疫治疗的预测存在不一致的情况，因此联合免疫治疗的标志物探索任重道远。未来需要进一步扩大样本量，并且从多维组学、动态、互作等方面出发，充分解析食管肿瘤和免疫微环境特征，挖掘具有决定作用的预测模型，并且进一步简化、验证，最终推广到临床应用。

3.4.3 免疫治疗联合放疗人群筛选

前期研究表明，对于转移性食管癌患者，放疗等局部治疗策略结合系统性治疗可同时达到治疗原发病灶和转移瘤灶，有可能提高患者的疗效。但是仍然需要考虑以下问题：（1）哪些转移性患者可从放疗联合免疫+化疗中获益？这需要结合临床特征层面和转化研究标志物的筛选，在临床特征方方面，笔者中心的研究发现，食管癌免疫治疗寡进展，主要位于淋巴结，同时淋巴结或单个器官寡进展的预后显著优于系统性进展。^[48]此外，对于食管癌寡进展人群，使用放疗联合免疫治疗再挑战可以取得40%的有效率，^[49]但是对于系统性进展、不同器官寡转移对放疗联合免疫的敏感性未来仍然需要大样本数据。同时，寡进展或寡转移的定义目前仍然不统一，目前较为综合的定义为，^[50]初诊或治疗期间出现除原发肿瘤以外的转移灶<5个，转移灶累及的远处器官<2个，并且疾病状态持续时间>3个月，这与ESO-Shanghai 13研究的定义并不相同，这些对寡转移人群的定义区别有可能进一步影响疗效的差异，因此未来需要进一步规范相关的定义。（2）在微环境探索方面，Spurr等发现肿瘤非整倍体增加是同步放化疗联合免疫的标志物；^[29]而放化疗过程或结束后ctDNA阴性和高bTMB与放化疗序贯PD-1单抗较好的预后相关，^[51]提示通过外周ctDNA水平反映全身肿瘤负荷也有助于筛选放疗联合免疫的获益人群，但是未来仍然需要多维组学去探索放疗联合免疫在转移性食管癌中的标志物。总之，未来需要大样本临床研究队列去探索不同器官寡转移、寡进展人群及其相应的分子特征对放疗联合免疫+化疗疗效的联系，目前一项III期随机对照研究正在探索PD-1单抗联合化疗±放疗在转移性食管癌中的作用（NCT06086457），我们将重点关注寡转移和免疫耐药寡进展等情况，以进一步证实放疗联合免疫治疗在晚期食管癌中的作用。

联合免疫治疗的长期生存获益比例只有10-20%，其中原发耐药比例约为30-55%，获得性耐药比例也高达50%。^[48]如何针对一线免疫治疗失败的患者选择合适的药物，2023年相关研究也相继报道：

（1）放疗联合免疫再挑战研究 武汉大学人民医院陈永顺教授开展了一项低剂量放疗联合卡瑞利珠单抗和伊立替康用于一线联合免疫治疗失败后寡转移食管癌人群的II期临床试验。^[49]该研究共入组49名患者，该方案取得了高达40.8%的ORR，75.5%的DCR，在中位随访12.8个月后，中位PFS和OS分别为6.9个月和12.8个月，治疗不良反应总体可控。该研究印证了放疗联合免疫治疗再挑战对于一线免疫耐药后寡转移人群的疗效，这可能与免疫治疗失败后形成的寡转移具有更强的耐药克隆特征和免疫原性，而放疗直接促进局部寡转移灶相关抗原的释放，有利于激活全身免疫，甚至形成远隔效应，再次协同抗PD-1治疗，因此，该研究值得进一步在随机对照研究中进一步确证其疗效。

（2）抗血管生成治疗 这是由郑州大学第一附属医院王峰教授领衔的一项单臂、多中心、Ⅱ期临床研究，旨在探究卡瑞利珠单抗联合抗血管药物（双艾方案），作为晚期食管鳞癌二线治疗的安全性和有效性。^[52]纳入49位不可切除的、之前接受免疫治疗无效的晚期食管癌患者，其中38名患者进行了至少一轮的疗效评估，结果显示客观有效率可达36.8%，经确认的应答率为13.2%，DCR为89.5%，中位PFS为4.6个月，OS为7.5个月，其中PD-L1阳性和初次免疫治疗应答的患者，获得更长的中位PFS和OS，分别为5.7个月和9.6个月。17（34.7%）位患者出现≥3级治疗相关不良反应。此外，另一项研究回顾性探索了安罗替尼联合PD-1单抗在免疫经治人群的疗效，^[53]该队列共包括了105例免疫经治人群（一线免疫占42.7%，二线免疫占41.7%，≥三线免疫占15.6%），安罗替尼联合PD-1单抗可以取得21.9%的ORR和67.7%的DCR率，中位OS和PFS分别为10.97个月和6.31个月。该两项研究进一步明确了抗血管药物在免疫再挑战策略中的重要作用。

（3）抗EGFR通路治疗 2023ASCO报道了一项基于HLX07单药（抗EGFR单克隆抗体）或联合治疗在晚期食管鳞癌中的有效性和安全性的开放标签、多中心的Ⅱ期研究。^[54]其中一线免疫联合化疗治疗失败或至少两种其他系统性治疗失败的患者单列一组，并给予HLX07单药治疗（1000mg，每两周一次）。该组共纳入19例患者，其中18人为免疫治疗经治人群，13例患者病灶可评估，ORR为23.1%，中位PFS为1.5个月，与HLX07治疗相关的不良事件多为1-2级，最常见的是皮疹（47.4%）和低镁血症（36.8%）。研究结果提示靶向EGFR有可能作为化疗联合免疫治疗失败人群的后线治疗选择。

未来针对免疫耐药人群的治疗我们需要关注：（1）精准探索食管癌免疫耐药机制，开发应对策略。目前研究较多的食管癌免疫治疗耐药机制包括EGFR通路激活和血管生成机制等^[55,56]，未来仍然需要从肿瘤自身和免疫微环境两方面探索耐药机制，例如根据新涌现的突变克隆设计新抗原疫苗和CAR-T等细胞治疗疗法、根据上调的免疫检查点（TIGIT、LAG3、TIM3等）和其他免疫调节靶点（CD40、IL15等）开发免疫联合免疫策略或双靶点药物等，目前均在研究中（NCT03165994、NCT02482168、NCT04785820）。（2）不同逆转策略的人群筛选。目前不同的治疗策略均可以看到获益人群，寻找出这部分患者的特征尤为重要。一方面我们可从临床特征出发，例如选择寡转移人群实施放疗等局部治疗手段。另一方面需从肿瘤生物学角度探索标志物，例如Yuan等发现血管生成基因表达谱高的免疫耐药人群能够从免疫联合抗血管生成治疗获得更高的有效率，^[57]提示我们可以检测血管生成相关基因或蛋白来筛选适宜人群。此外，笔者中心开启的一项转化研究发现，免疫耐药人群中EGFR通路高度活跃，抗EGFR药物阿法替尼可以在EGFR过表达的免疫治疗耐药人群中获得39%的有效率（NCT03940976）。（3）对免疫耐药患者需要进一步区分原发耐药和获得性耐药人群。在肺癌相关研究中，Memon等人发现获得性耐药肿瘤微环境处于持续的炎症型状态，其中最为显著的是IFNγ应答基因特征持续高表达，进一步导致CD8+T细胞耗竭，并对肿瘤细胞施加正向选择压力，诱导抗原呈递相关基因（如B2M）的突变。^[58]而免疫原发耐药的原因则有可能归结于免疫排斥或沙漠型的微环境。在CAP02研究中，获得性耐药人群使用抗血管联合免疫治疗的预后优于原发耐药，^[52]提示食管癌原发耐药和获得性耐药人群临床特征和肿瘤生物学特征也可能不一样。因此我们需要精准解析食管癌原发耐药和获得性耐药微环境，精准制定逆转耐药策略。

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