魏雨涵，彭雪楠，马飞（国家癌症中心/国家肿瘤临床医学研究中心/中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院 肿瘤内科，北京 100021）

基金项目：国家自然科学基金重点项目（82230058）

通信作者：马飞 E-mail：drmafei@126.com

魏雨涵和彭雪楠为并列第一作者

• 国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任

• 教育部长江学者特聘教授、北京协和医学院长聘教授

• 分子肿瘤学全国重点实验室PI、国家重点研发计划首席科学家

• 肿瘤智能化医疗器械研究与评价联合实验室负责人

•  Cancer Innovation主编

• 《中国医学前沿杂志(电子版)》、《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编

• 健康中国研究中心癌症防治专家委员会主任委员

• 国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委兼秘书长

• 中国乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长

• 国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长

• 中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会副主委

• 中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委

• 中国抗癌协会标准建设委员会秘书长
  

• 中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委

• 博鳌肿瘤创新研究院理事长

【摘要】2024年乳腺癌的药物治疗取得了一系列进展，正在改变乳腺癌系统治疗的格局，但仍存在诸多未知与挑战。本文旨在从内分泌治疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗4个方面回顾2024年度乳腺癌内科治疗的研究进展，以期为乳腺癌临床治疗提供参考。

【关键词】乳腺癌；内科治疗；内分泌治疗；化疗；靶向治疗；免疫治疗

乳腺癌是世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一，严重威胁了女性健康^[1-2]。作为一种分子分型和临床特征高度异质性的肿瘤，不同亚型的乳腺癌在临床治疗方式上既存在差异又相互联系。本文分别从内分泌治疗（endocrine therapy，ET）、化疗、靶向治疗和免疫治疗4个方面回顾了2024年度乳腺癌领域内科治疗的主要研究进展，以期为乳腺癌相关研究人员和临床医生提供参考。

1. 内分泌治疗

III期试验NATALEE研究探究了细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitor，CDK4/6i）瑞波西利联合内分泌治疗对激素受体（hormone receptor，HR）阳性/人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）阴性早期乳腺癌患者的疗效。2024年NATALEE研究最新结果公布，与单独非甾体芳香化酶抑制剂（nonsteroidal aromatase inhibitor，NSAI）组相比，瑞波西利联合NSAI组无浸润性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）时间显著获益，瑞波西利联合NSAI组的3年iDFS率显著高于单独NSAI组（90.4%∶87.1%，HR＝0.75，95%CI为0.62～0.91，P＝0.003）^[3]。N0亚组分析结果显示，在无淋巴结转移的患者中，与单独NSAI组相比，瑞波西利联合NSAI组患者3年iDFS率绝对获益达2.6%（93.2%∶90.6%，HR＝0.72，95%CI为0.41～1.27），为该类患者的治疗提供了重要证据^[4]。

此外，一项针对HR阳性/HER-2阳性乳腺癌的新辅助ET对比“降阶梯”化疗联合曲帕双靶（双靶皮下合剂，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗）（trastuzumab and pertuzumab，TP）的随机化Ⅱ期试验WSG-TP-II研究在2024年欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会上报道了其最新研究结果。该研究共纳入207例患者，按照1∶1∶1随机分为ET＋TP组与紫杉醇＋TP组，并在随后的1年内进行标准ET＋TP治疗（±辅助化疗）。前期结果显示，ET+TP组和紫杉醇＋TP组的pCR率分别为23.7%和56.4%（OR＝0.24，P＜0.001）^[5]。随访60个月后，ET＋TP组与紫杉醇＋TP组的5年无事件生存（event-free survival，EFS）率（92.0%∶94.8%）和5年总生存（overall survival，OS）率（100%∶97.9%）相当^[6]。以上研究结果证实了ET联合双靶在特定患者中的应用潜力，为HR阳性/HER-2阳性乳腺癌患者提供了安全降阶的机会。

此外，2024年美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会上报道了循环肿瘤DNA（circulating tumor DNA，ctDNA）检测在monarchE研究中的预后价值^[7]。既往研究已经证实了阿贝西利联合ET与单独ET相比对于高风险淋巴结阳性乳腺癌患者在iDFS的持续获益和可耐受的安全性^[8]。其中，910例患者分别在基线、治疗后3个月、治疗后6个月和治疗后24个月时进行ctDNA检测。结果显示，ctDNA阳性的患者中，87%发生了iDFS事件，而ctDNA阴性的患者仅为15%。证明ctDNA检测在其风险评估中的巨大潜力。然而，目前尚缺乏生存数据，以及未来仍需进一步研究以优化治疗策略和确定最佳的ctDNA评估时间。

虽然CDK4/6i的出现彻底改变了HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌的治疗格局，已成其标准一线治疗，然而，对于一线CDK4/6i＋ET后进展的患者，如何选择后续治疗是目前亟待解决的临床难题^[9-10]。2024年ASCO年会上报告了Ⅲ期postMONARCH试验的主要结果，旨在探讨阿贝西利联合氟维司群与氟维司群单药治疗在既往接受CDK4/6i联合ET后进展的HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者中的结局。368例患者被随机分配至阿贝西利＋氟维司群组（n＝182）或安慰剂＋氟维司群组（n＝186）。大多数（99%）患者在CDK4/6i＋ET作为转移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）初始治疗后直接入组，其中59%的患者先前接受了哌柏西利治疗，33%的患者先前接受了瑞波西利治疗，8%的患者先前接受了阿贝西利治疗。结果显示，在主要分析时，阿贝西利＋氟维司组中位无进展生存（medium progression-free survival，mPFS）时间显著长于安慰剂＋氟维司群组（6.0个月∶5.3个月，HR＝0.73，95%CI为0.57～0.95，P＝0.02）。在主要的临床病理亚组（包括基线时有ESR1或PIK3CA突变的患者）中观察到一致的效应^[11]。该研究为CDK4/6i治疗疾病进展后提供了重要的靶向治疗选择证据。

一项探讨哌柏西利＋依西美坦＋卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）（哌柏西利＋依西美坦＋OFS组）在绝经前HR阳性/HER-2阴性MBC患者中的疗效和安全性的Ⅱ期Young-PEARL研究也更新了其生存数据。随访54.8个月后，哌柏西利＋依西美坦＋OFS组的mPFS显著长于卡培他滨组（19.5个月∶14.0个月，HR＝0.75，P＝0.04），但哌柏西利＋依西美坦＋OFS组与卡培他滨组的中位OS（medium OS，mOS）时间比较差异无统计学意义（54.8个月∶57.8个月，HR＝1.06，P＝0.77）。哌柏西利＋依西美坦＋OFS组与卡培他滨组中位治疗持续时间分别为18.9、13.5个月。然而，哌柏西利＋依西美坦＋OFS组的mPFS2时间（从随机分组开始至第2次疾病进展或死亡的时间）明显短于卡培他滨组（7.5个月∶11.7个月，P＝0.02）。随着随访时间的延长，两组患者的总体安全性均可控^[12]。以上研究结果表明，与卡培他滨相比，哌柏西利＋依西美坦＋OFS可延长绝经前HR阳性/HER-2阴性 MBC患者的PFS时间，但未带来OS时间获益。

对于疾病复发或进展较快、伴内脏转移、需要快速缩瘤的晚期乳腺癌患者，化疗仍是临床上常见的治疗方式。针对这部分患者，CDK4/6i联合ET是否可以代替联合化疗是目前临床关注的重点。Ⅱ期临床试验RIGHT choice研究纳入222例临床侵袭性HR阳性/HER-2阴性 MBC患者，进行一线瑞波西利＋ET对比联合化疗的“头对头”比较。结果显示，在中位随访37个月时，瑞波西利＋ET组的mPFS显著长于化疗组（21.8个月∶12.8个月，HR＝0.61，95%CI为0.43～0.87，P＝0.003）。与化疗组相比，瑞波西利组症状性不良事件发生率较低^[13]。与此类似，2024年ESMO年会上报告的ABIGAIL研究使用阿贝西利联合ET对比化疗后序贯阿贝西利联合ET的主要结局。研究共纳入162例患者，分别接受阿贝西利＋来曲唑/氟维司群（阿贝西利＋ET组）或紫杉醇化疗序贯阿贝西利＋来曲唑/氟维司群（紫杉醇组）治疗。结果显示，阿贝西利＋ET组客观缓解率（objective response rate，ORR）显著高于紫杉醇组（58.8%∶40.2%，P＝0.019 3）^[14]。以上2项研究对于具有侵袭性特征的HR阳性/HER-2阴性晚期乳腺癌患者一线ET＋CDK4/6i的方案选择增加了证据，期待长期疗效等更多结果的报道。

此外，2项新型CDK4/6i的Ⅲ期临床试验也报道了其临床数据，显示出了优越的疗效和可控的毒性。BRIGHT-2研究的中期分析结果显示，对于先前ET期间或之后进展的HR阳性/HER-2阴性 MBC患者，与氟维司群组相比，bireociclib联合氟维司群组显著延长了患者的mPFS时间（12.94个月∶7.29个月，HR＝0.561，95%CI为0.393～0.799，P＝0.001 2）^[15]。最常见的治疗相关不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）为腹泻、中性粒细胞减少症、白细胞减少症和贫血。另一项研究显示，相比氟维司群组，tibremciclib联合氟维司群组显著延长了患者的mPFS时间（11.10个月∶5.45个月，HR＝0.31，95%CI为0.21～0.47，P＜0.000 1）。tibremciclib联合氟维司群组最常见的≥3级TRAE为中性粒细胞减少^[16]。以上研究结果为HR阳性/HER-2阴性 MBC患者提供了更多的治疗选择。

2. 化疗

化疗作为抗肿瘤治疗的基石药物在乳腺癌的全周期治疗中始终占据重要地位。近年来，随着抗肿瘤药物种类的不断革新，化疗药物与靶向、ET的组合应用逐渐多样化。

在乳腺癌治疗领域，三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）因其独特的生物学特性和较高的复发风险一直是研究的热点和难点。既往有研究表明，新辅助治疗中加入铂类药物可以进一步提高病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）^[17-18]。然而，铂类药物在TNBC的标准新辅助化疗中的叠加是否可以进一步提高pCR及生存获益尚无定论。BR 15-1 PEARLY研究对这一问题进行探索，旨在评估卡铂＋蒽环类＋环磷酰胺序贯紫杉类方案（卡铂组）与蒽环类+环磷酰胺序贯紫杉类方案（标准治疗组）作为早期TNBC的新辅助或辅助治疗的疗效和安全性。2024年ASCO年会上报道了研究结果，868例Ⅱ期或Ⅲ期TNBC患者被随机分配至卡铂组或标准治疗组。中位随访时间为51.1个月，与标准治疗组相比，卡铂组EFS时间显著延长（HR＝0.68，95%CI为0.50～0.93，P=0.017），卡铂组5年EFS率从74.4%提高到81.9%。卡铂组≥3级TRAE发生率为74.6%，标准治疗组为56.7%^[19]。该研究结果提示，在新辅助治疗中加入卡铂显著改善了早期TNBC患者的EFS，为卡铂纳入早期TNBC治疗提供了有力证据，并提示了其在术后辅助治疗中具有潜在适用性。

除组合化疗方案的探索外，新型化疗药物和传统化疗药物的对比也在进行。艾立布林作为非紫杉类微管动力学抑制剂，已成为晚期乳腺癌治疗的关键药物之一。Ⅲ期EMERALD研究结果对曲帕双靶联合艾立布林（艾立布林联合曲帕双靶组）对比曲帕双靶联合紫杉类药物（紫杉类联合曲帕双靶组）作为HER-2阳性局部晚期或转移性乳腺癌一线化疗的治疗进行了探索。结果显示，艾立布林联合曲帕双靶组和紫杉类联合曲帕双靶组mPFS时间分别为14.0个月和12.9个月（HR＝0.95，P＝0.6817），ORR分别为76.8%和75.2%，临床获益率分别为88.8%和86.9%，OS时间分别为未达到和65.3个月，且艾立布林联合曲帕双靶组皮肤毒性、水肿等不良事件发生率更低。该研究提示，艾立布林联合曲帕双靶治疗时具有非劣于紫杉类药物的疗效，艾立布林联合曲帕双靶可作为局部晚期或转移性HER-2阳性乳腺癌患者的一线治疗的替代方案^[20]。

3. 靶向治疗

3.1.1  早期乳腺癌

PEONY研究为首个验证帕妥珠单抗在亚洲患者中显著提高HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗总体pCR的研究。该研究旨在亚洲患者中比较曲妥珠单抗和多西他赛基础上加用帕妥珠单抗（帕妥珠单抗组）治疗HER-2阳性早期或局部晚期乳腺癌的疗效、安全性和耐受性。研究共纳入329例原发肿瘤最大径＞2 cm的HER-2阳性早期或局部晚期乳腺癌女性患者，其中帕妥珠单抗组患者219例，安慰剂组110例。结果显示，安慰剂组和帕妥珠单抗组的3年EFS率分别为79.7%和88.9%（P＝0.043），5年EFS率分别为73.7%和84.8%（P＝0.027），3年无病生存（disease free survival，DFS）率分别为81.1%和90.1%（P＝0.043），5年DFS率分别为75.0%和86.0%（P＝0.028），3年OS率分别为91.0%和97.0%（P＝0.053），5年OS率分别为90.0%和93.9%（P＝0.262）。安全性数据与已知的帕妥珠单抗安全性一致^[21]。该研究进一步证实了曲帕双靶在HER-2阳性乳腺癌新辅助/辅助治疗中的治疗地位。

近年来，抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC）逐渐加入HER-2阳性乳腺癌新辅助治疗探索领域。SHR-A1811作为一种新型抗HER-2 ADC在HER-2阳性转移性乳腺癌中展示出良好的抗肿瘤活性。2024年ESMO年会上公布了SHR-A1811联合吡咯替尼新辅助治疗HER-2阳性乳腺癌MUKDEN 07研究初步结果。研究纳入初诊为Ⅱ～Ⅲ期且未经治疗的HER-2阳性乳腺癌女性患者29例，患者总体pCR为78.6%（22/28）。激素受体阳性和阴性亚组人群的pCR分别为76.5%和81.8%，总体ORR为89.7%。安全性方面，4例患者出现剂量限制性毒性，所有患者中最常见的3～4级TRAE为中性粒细胞计数降低、腹泻和白细胞计数降低^[22]。该研究提示，SHR-A1811联合吡咯替尼在HER-2阳性乳腺癌的新辅助治疗具有良好疗效。

3.1.2  晚期乳腺癌

 随着DESTINY-Breast系列研究在HER-2阳性MBC领域的推进，德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan，T-DXd）已经取代恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine，T-DM1）成为新的二线治疗标准。2024年ASCO年会上发布的DESTINY-Breast 01更新结果显示，患者mOS时间为29.1个月，比初步分析延长了4.5个月。mPFS时间和中位缓解持续时间（median during of response，mDoR）分别为19.4个月和18.2个月。安全性方面，99.5%患者观察到TRAE，53.8%患者存在≥1种≥3级TRAE^[23]。该结果进一步证明了T-DXd在既往接受过治疗的HER-2阳性MBC患者中具有持久的抗肿瘤活性。

作为确立T-DXd二线治疗晚期HER-2阳性乳腺癌优选地位的关键Ⅲ期研究，DESTINY-Breast 03在2024年ASCO年会上公布了最新的OS数据^[24]，研究结果同期发表在Nature Medicine。截至2023年11月20日，T-DXd组和T-DM1组mOS时间分别为52.6个月和42.7个月，36个月OS率分别为67.6%和55.7%。T-DXd组和T-DM1组的mPFS时间分别为29.0个月和7.2个月，24个月PFS率分别为55.8%和20.6%。在疗效方面，T-DXd组和T-DM1组的ORR分别为78.9%和36.9%，mDoR分别为30.5个月和17.0个月。在安全性方面，T-DXd组和T-DM1组药物相关间质性肺病（interstitial lung disease，ILD）/肺炎的发生率分别为16.7%和3.4%，均为1级或2级^[25]。该研究结果进一步巩固了T-DXd二线治疗地位。

除了单药治疗以外，DESTINY-Breast 07研究在T-DXd单药及联合帕妥珠单抗方案一线治疗HER-2阳性 MBC中进行了尝试。剂量扩展中期分析结果提示，T-DXd单药治疗组（n＝75）和T-DXd联合帕妥珠单抗治疗组（n＝50）ORR分别为76.0%和84.0%，大部分患者在治疗后12周出现疾病缓解，两组患者mDoR均未达到。T-DXd单药治疗组与T-DXd联合帕妥珠单抗治疗组12个月PFS率分别为80.8%和89.4%^[26]。该研究正在进行，ADC药物的联合治疗模式值得期待。

T-DXd等部分ADC药物的旁观者效应使得其在HER-2低表达乳腺癌中表现出良好的抗肿瘤活性。DESTINY-Breast 04研究纳入经过1～2线化疗的晚期HER-2低表达[免疫组织化学（immunohistochemistry，IHC）1+和IHC 2+且原位杂交（in situ hybridization，ISH^-）]乳腺癌，研究结果显示，T-DXd在HR阳性/HER-2阴性和TNBC中均带来PFS和OS获益。基于该研究结果，2022年8月T-DXd获批用于HER-2低表达不可切除或转移性乳腺癌患者的治疗^[27]。DESTINY-Breast 06研究在此基础上进一步探索T-DXd与研究者选择的单药化疗对内分泌经治既往未曾接受过化疗的HR阳性/HER-2低表达（IHC 1+或2+/ISH^-）或HER-2 ultralow（IHC 0伴有膜染色）MBC的疗效和安全性，2024年ASCO年会上报道了其最终结果。与化疗组相比，T-DXd组显著改善了HER-2低表达患者（13.2个月∶8.1个月，HR＝0.62，P＜0.000 1）及HER-2 ultralow患者（13.2个月∶8.3个月，HR＝0.78，P＜0.000 1）的PFS时间^[28]。该研究进一步扩展了T-DXd的治疗边界，为HR阳性/HER-2低表达和HER-2 ultralow患者提供了更多治疗选择。

3.1.3  乳腺癌脑转移 

据统计，多达50%的HER-2阳性晚期乳腺癌患者可发生脑转移，脑转移患者局部治疗后通常6～12个月内发生颅内进展。ADC药物在脑转移患者中的颅内疗效仍无明确证据。作为最大规模的脑转移前瞻性研究，DESTINY-Breast 12研究进一步探究了T-DXd治疗伴脑转移的HER-2阳性 MBC患者的疗效。该研究入组一线或多线抗HER-2方案治疗患者504例，其中脑转移队列患者263例（稳定患者157例、活跃患者106例）、非脑转移队列241例。基线存在脑转移的队列mPFS时间为17.3个月，12个月PFS率为61.6%。12个月中枢神经系统PFS率为58.9%。基线脑转移患者ORR为51.7%，非脑转移队列中为62.7%。脑转移与非脑转移队列TRAE发生率基本一致^[29-30]。该研究结果提示，T-DXd在HER-2阳性 MBC脑转移中具有良好的全身活性和颅内活性。

Trop-2是肿瘤细胞中广泛存在的一种跨膜糖蛋白，在85%～90%的乳腺癌中存在过表达，是乳腺癌领域ADC开发的热门靶点。戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan，SG）作为全球首款Trop-2 ADC，基于ASCENT研究和TROPiCS-02研究，已获得晚期TNBC和晚期HR阳性/HER-2阴性乳腺癌适应证^[31-34]。在针对亚洲HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者的EVER-132-002研究中，化疗组相比，SG组显著延长了患者的mPFS时间，设盲的独立评审委员会（Blinded Independ Review Committee，BIRC）评估mPFS为4.3个月∶4.2个月（HR＝0.67，P＝0.002 8），研究者评估的mPFS为5.7个月∶4.2个月（HR＝0.61，P＝0.000 1）。SG组患者生存获益更为显著， mOS时间为21.0个月∶15.3个月（HR＝0.64，P＝0.006 1）^[35]。该结果提示SG治疗亚洲HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者具有明确且持续的疗效和生存优势。

芦康沙妥珠单抗（SKB264）是首个中国原创的TROP2 ADC。通过优化的连接子CL2A将靶向TROP2的人源化单抗（戈沙妥珠单抗）和新型拓扑异构酶Ⅰ抑制剂T030偶联而成。OptiTROP-Breast01研究旨在评估SKB264用于治疗晚期TNBC患者的疗效与安全性。研究纳入263例既往接受过至少2线以上标准化疗方案患者，并分为芦康沙妥珠单抗组与化疗组。结果显示，与化疗组相比，芦康沙妥珠单抗组mPFS时间显著延长（5.7个月∶2.3个月，HR＝0.31，P＜0.000 01）。芦康沙妥珠单抗组和化疗组6个月的PFS率分别为43.4%和11.1%，mOS分别为未达到和9.4个月，ORR分别为43.8%和12.8%。最常见的3级TRAE主要为血液学毒性^[36]。该研究结果表明，与化疗相比，芦康沙妥珠单抗在TNBC患者中具有显著临床获益且安全性可控。

ESG401是一款通过可切割的稳定连接子将拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38与人源化TROP-2 IgG1单抗偶联的新型ADC。Ⅰa/Ⅰb期ESG401-101研究旨在探索ESG401在不同亚型MBC中的疗效和安全性，研究共纳入了144例患者，包括65例HR阳性/HER-2阴性乳腺癌患者，47例晚期TNBC患者和28例转移阶段未经治疗的TNBC患者。最新结果显示，HR阳性/HER-2阴性乳腺癌和晚期TNBC患者的ORR分别达到了34.5%和35.1%，疾病控制率（disease control rate，DCR）分别为77.6%和62.2%，mPFS时间分别为7.6个月和3.9个月^[37]。在21例HER-2阴性脑转移的患者中，颅内ORR为41%，颅内DCR为76%。总ORR为53%，DCR为71%。mPFS时间为4.6个月^[38]，该研究目前仍在进行中，其最终疗效和安全性数据值得期待。

对于携带BRCA1和BRCA2基因突变的患者，PARPi是一种极具潜力的治疗选择。PARTNER研究探索了奥拉帕利在TNBC新辅助治疗中的作用，研究结果于2024年发表在Nature。该研究入组的559例胚系BRCA1和BRCA2野生型患者，患者分别接受新辅助卡铂紫杉醇联合奥拉帕利治疗（联合奥拉帕利组）或不联合奥拉帕利治疗（对照组），之后进行3个周期的蒽环类药物化疗。联合奥拉帕利组与对照组pCR无显著差异（51.1%∶52.4%，P＝0.753）。研究组与对照组36个月时的估计EFS率分别为80.2%和79.1%，OS率分别为90.0%和87.2%，差异均无统计学意义（P＞0.05）。在pCR患者和非pCR患者中，36个月时的估计EFS率分别为90.4%和70.0%，OS率分别为95.7%和83%，差异均有统计学意义（P＜0.001）^[39]。该研究表明，新辅助奥拉帕利与卡铂、紫杉醇和基于蒽环类的化疗联合用于种系BRCA1和BRCA2野生型TNBC患者时，并未改善pCR率、EFS率和OS率。

在氟唑帕利联合或不联合阿帕替尼用于治疗胚系BRCA1/2突变的HER-2阴性MBC患者的Ⅲ期临床研究中。203例患者被随机分配接受氟唑帕利联合阿帕替尼治疗（n＝70，联合治疗组）、氟唑帕利单药治疗（n＝67，氟唑帕利单药组）或医生选择的标准化疗（n＝66，标准化疗组）。与标准化疗相比，联合治疗组（11.0个月∶3.0个月，HR＝0.27，P＜0.000 1）和氟唑帕利单药组（6.7个月∶3.0个月，HR＝0.49，P＝0.000 4）的mPFS时间均显著延长，且联合治疗组的mPFS时间显著优于氟唑帕利单药组（HR＝0.60，P＝0.007 9）。与标准化疗组相比，联合治疗组（29.2个月∶21.5个月，HR＝0.58）和氟唑帕利单药组（31.5个月∶21.5个月，HR＝0.61）的mOS时间均延长^[40]。研究结果提示，氟唑帕利联合阿帕替尼治疗在BRCA胚系突变患者中具有良好疗效。

除了上述常见靶点外，Nectin4、Enfortumab vedotin等靶点也在探索中，相关结果也已在2024年ASCO年会上发布^[41-42]。

4. 免疫治疗

在早期TNBC患者中，Ⅲ期KEYNOTE-522试验显示，帕博利珠单抗联合化疗可显著提高pCR和EFS^[43-44]。2024年进一步公布了其OS时间的最终结果^[45-46]。结果显示，帕博利珠单抗-化疗组的5年OS率为86.6%，显著高于安慰剂-化疗组的81.7%（P＝0.002）。不良事件与帕博利珠单抗和化疗的既定安全概况一致。这些结果为帕博利珠单抗联合新辅助化疗随后进行辅助帕博利珠单抗作为高危早期TNBC治疗提供了进一步的支持。

然而，对于早期乳腺癌免疫治疗的获益，目前仍无法区分是由新辅助还是辅助治疗阶段的免疫加持带来的。关于免疫治疗在辅助治疗中的作用，目前仍是未知的。2024年ASCO年会上报道了一项Ⅲ期随机试验A-BRAVE研究，探索了avelumab治疗新辅助化疗后残留病灶或初始手术和辅助化疗后有高复发风险的早期TNBC。研究纳入474例患者，分别接受1年的avelumab治疗（avelumab组）或纳入对照组。结果显示，avelumab组和对照组在总体人群（68.3%∶63.2%，HR＝0.81，P＝0.172）和新辅助化疗后有侵袭性残留疾病的亚组（66.9%∶60.7%，HR＝0.80，P＝0.170）3年DFS率比较差异均无统计学意义。值得注意的是，与对照组相比，avelumab组可将总体人群的3年OS率提高8.5%（84.8%∶76.3%，P＝0.041），将新辅助化疗后有侵袭性残留疾病的患者的3年OS率提高8.6%（82.7%∶74.1%，P＝0.060）^[47]。因此，该研究表明，尽管辅助免疫治疗单药治疗未改善DFS，但在意向治疗组中，OS显示出积极信号。然而，A-BRAVE研究的数据尚不足以支持在术后环境中单独使用免疫治疗，未来研究需要进一步确认其潜在作用。

2024年ASCO年会上公布了ISPY2.2研究中datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）联合度伐利尤单抗队列的研究结果。结果显示，在106例患者中，33%的患者能在第一阶段治疗后进行手术，pCR率为44%，免疫阳性亚型的pCR率为65%。安全性方面，Dato-DXd联合度伐利尤单抗组合的耐受性良好，不良反应大多数为轻度至中度^[48]。这一结果表明Dato-DXd联合度伐利尤单抗的疗效具有很大的潜力，尤其是针对TNBC的免疫阳性亚型患者中，其疗效更显著。未来需要在更大的随机对照试验中进行进一步研究。

此外，2024年ESMO年会上报道了一项探索双免疫治疗的BELLINI研究的2个非随机队列（队列C和队列D）的结果。研究纳入I～II期、淋巴结阴性、肿瘤浸润淋巴细胞≥50%的TNBC患者。队列C（n＝15）采用纳武利尤单抗＋伊匹木单抗联合治疗，中位随访17.6个月后，33%（5/15）的患者达到了pCR，53%（8/15）的患者达到主要病理缓解（major complete response，MPR）（肿瘤缩小＞90%）。队列D（n＝15）采用纳武利尤单抗＋relatlimab的方案，中位随访5.1个月后，47%（7/15）的患者达到了pCR，73%（11/15）的患者达到MPR。最常见的不良事件为内分泌疾病，包括甲状腺功能减退、肾上腺功能不全和糖尿病^[49]。该研究为早期TNBC提出了一个豁免化疗的可能性，然而仍有一系列未知的问题，需要进一步开展相关研究进行探索和验证。

2024年ESMO年会上报道了一项2×2析因设计的Ⅱb期试验TRIPLE-B研究（BOOG 2013-01）的结果。该研究根据同源重组修复缺陷（homologous recombination deficiency，HRD）状态评估一线卡铂-环磷酰胺与紫杉醇±其他治疗对晚期TNBC的疗效差异，并分析将阿替利珠单抗添加到两个化疗组的疗效对比。结果显示，HRD状态和化疗之间的相互作用未达到统计学意义（P＝0.155 3）。中位随访时间为36.3个月，卡铂-环磷酰胺、卡铂-环磷酰胺联合阿替利珠单抗、紫杉醇单药和紫杉醇联合阿替利珠单抗治疗组的患者中位PFS时间分别为5.3、5.4、4.4和6.5个月。紫杉醇联合阿替利珠单抗与卡铂-环磷酰胺联合阿替利珠单抗的PFS具有显著的差异（HR=0.64，P=0.018）^[50]。

同时，2024年Nature Medicine上发表了1篇首个探索节拍化疗联合免疫治疗的贝叶斯适应性随机II期试验的结果^[51]。研究共纳入96例患者，随机分配至长春瑞滨节拍化疗（NVB）组、长春瑞滨节拍化疗联合PD-1抑制剂（anti-PD1+NVB）组、长春瑞滨节拍化疗联合顺铂常规化疗和PD-1抑制剂（DDP）组、长春瑞滨节拍化疗联合贝伐珠单抗和PD-1抑制剂（BEV）组，或长春瑞滨+卡培他滨+环磷酰胺三药节拍化疗联合PD-1抑制剂（VEX）组。结果显示，VEX组（69.7%）和顺铂组（73.7%）患者的DCR最高。VEX组患者中位PFS最长，为6.6个月。亚组分析显示，在TNBC患者中，VEX组的中位PFS可长达9.8个月。对外周血免疫细胞亚群的探索性分析表明，系统免疫状态可能是影响节拍化疗联合免疫治疗疗效的重要因素。该研究的临床和转化数据证实了节拍性VEX化疗联合PD-1抑制剂可作为晚期乳腺癌患者的一种治疗选择。

此外，一项探索SG与帕博利珠单抗联合用于HR阳性/HER-2阴性MBC患者的SACI-IO研究也报道了其最新结果。研究共纳入104例患者，中位随访12.5个月后，SG联合帕博利珠单抗治疗组和SG治疗组的mPFS时间（8.12个月∶6.22个月，HR＝0.81，95%CI为0.51～1.28，P＝0.37）和mOS时间（18.52个月∶17.96个月，HR＝0.65，95%CI为0.33～1.28，P＝0.21）比较差异均无统计学意义，ORR分别为21.2%和17.3%。同时，在按程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）阳性的患者亚组中PFS和OS的改善同样未达到统计学意义^[52]。

5. 总结与展望

2024年乳腺癌药物治疗领域硕果累累，越来越多的抗肿瘤新药表现出良好的治疗潜力，为药物的联合应用提供了更多选择，也推动了乳腺癌全周期治疗模式的加速革新。ET与CDK4/6i的联合治疗的亮眼结果巩固了其在激素受体阳性肿瘤中主导地位。作为抗肿瘤治疗的基石，多样化的药物组合为化疗药物的减毒和增效提供了可靠契机。随着抗肿瘤治疗靶点愈发多样化，ADC药物在乳腺癌靶向治疗中逐渐占据主导地位，以T-DXd为代表的ADC药物逐渐由后线治疗向前线进军，并在HER-2阴性患者中同样表现出良好疗效，ADC药物的联合治疗也为其疗效进一步提高提供了空间。免疫治疗在TNBC中的系列探索也为乳腺癌的精准治疗提供了广阔线索。高效低毒的新药革新以及转化医学指导下的生物标志物探索和更多潜在治疗靶点的发现仍是乳腺癌治疗的未来发展方向，基于多学科多组学的个体化精准治疗模式，也将继续支持乳腺癌患者的科学治疗，以延长乳腺癌患者生存期和提高患者生活质量。