盘点2025丨林根教授团队：2025年度非小细胞肺癌靶向治疗进展

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浏览量：293 发布者：肿瘤界时间：2026-01-08

前言

2025年非小细胞肺癌靶向治疗领域成果丰硕，精准诊疗持续迈向纵深。为系统梳理2025年度核心进展，林根教授团队专家分别就核心靶点带来深度解读：李红霞教授剖析EGFR治疗新策略，史亮教授聚焦ALK前沿进展，胡明明教授盘点ROS1靶点突破，齐菲教授解读KRAS抑制剂进展，何曦冉教授探讨cMET通路，魏嵩教授综述其他罕见突变。一起来解锁2025年度非小细胞肺癌靶向治疗研究进展！

李红霞教授｜EGFR突变阳性NSCLC靶向治疗进展

1. 围手术期

ARTS研究-阿美替尼用于R0切除术后的II-IIIB期EGFR突变NSCLC患者辅助治疗的III期RCT研究结果提示^[1]，阿美替尼辅助治疗组与安慰剂组对比，中位无病生存期（DFS）：NR vs 19.4个月；HR=0.17（95%CI 0.09-0.29），两组24个月DFS率：88.2% vs 40.6%。再一次通过数据证实了对于EGFR敏感突变的可手术患者，在R0切除术后通过EGFR-TKI的治疗可以明显延长DFS。不足之处为本研究没有涉及IB期的术后辅助治疗。

OSTAR研究^[2]与APPOINT研究^[3]这两项II期的研究提示，在IA期合并高危因素的EGFR敏感突变NSCLC患者中，术后的辅助靶向治疗，三代的EGFR-TKI，奥希替尼或阿美替尼的治疗，患者2年的DFS率均为100%。这些结果提示即使IA期的NSCLC术后部分患者仍然需要靶向辅助治疗延长术后的疾病控制时间。

2. 晚期一线

在晚期EGFR突变阳性的NSCLC患者中，多项研究相互验证一线的TKI为基础的联合治疗能够有更好的疗效数据。2025年的WCLC会议上FLAURA2研究公布了最终生存分析结果^[4]，本次更新结果显示，奥希替尼联合化疗对比奥希替尼单药取得了近10个月的额外总生存期（OS）获益（中位OS：47.5个月 vs 37.6个月）。而ELCC大会上，同样一线联合治疗的MARIPOSA研究公布了最终OS分析结果^[5]。在中位随访37.8个月时，与奥希替尼组相比，埃万妥单抗联合兰泽替尼组实现了显著的OS获益，死亡风险降低了25%（HR=0.75, 95%CI 0.61-0.92, P=0.005）。相较于奥希替尼组中位OS为36.7个月，埃万妥单抗联合兰泽替尼的中位OS尚未达到，改善预计超过1年。3年OS率在联合治疗组达到了60%。不仅如此，在国内开展的III期的随机对照研究AENEAS2提示^[6]，在阿美替尼联合铂类-培美曲塞与阿美替尼单药治疗相比，中位无进展生存期（PFS）：28.9个月 vs 18.9个月，经BICR评估的PFS具有统计学显著性和临床意义的改善（HR=0.47, 95%CI 0.37-0.60)，OS的延长也看到了趋势。

不仅如此，新型抗肿瘤药物ADC与TKI的联合治疗也可能会提高现有治疗数据，EGFR×HER3双抗ADC：iza-bren（BL-B01D1）与奥希替尼的联合治疗的II期研究获得了非常好的客观缓解率（ORR）^[7]，并已开展III期注册研究。

3. TKI耐药后

对EGFR-TKI耐药后的晚期NSCLC患者存在MET扩增或过表达的人群，II期的SAVANNAH研究^[8]和III期的SACHI研究^[9]均证实了奥希替尼联合赛沃替尼对该人群的治疗有效性，目前成为耐药后患者靶向精准治疗的一个良好的示范。对泛人群的EGFR-TKI耐药后的晚期NSCLC患者来讲，TROP2-ADC可能可以成为这部分患者的一个治疗新选择。OptiTROP-Lung04 III期：芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT）与传统化疗相比，中位PFS：8.3个月 vs 4.3个月，ORR：61% vs 43%，中位OS：17.4个月 vs 9.3个月（HR=0.60）^[10]，基于此结果，已经获我国NMPA批准。ORCHARD研究的队列中^[11]，奥希替尼联合Dato-DXd 6 mg/kg，ORR 36%，mPFS 11.7月，获得了不错的疗效数据，目前已经开展了III期的TROPION-Lung141/152研究。

参考文献（上下滑动查看）

[1] Cheng Y, Zhang X; Wu L; Wang W; Xing W; Liu C,et al. Aumolertinib as adjuvant therapy in patients with stage II-IIIB EGFR-mutated NSCLC after complete tumor resection: A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial (ARTS), Cancer Res. 2025; 85 (8-Supplement-2): CT126.

[2] Xie J, Chen C, Zhang B, Wang C, Zhang Q, Zhang Z, et al. Efficacy and safety of osimertinib therapy in high-risk stage I EGFRm NSCLC after R0 resection(OSTAR): A phase II, prospective, single-arm study. Cancer Res. 2025; 85 (8-Supplement-2): CT164.

[3] Han B, Fang W, Chen C, Zhang W, Zhang B, Yao F, et al. Efficacy and Safety of Amolertinib as Adjuvant Therapy in Resectable Stage I A EGFR Mutated NSCLC With High Risk. J Thorac Oncol. 2025; 20.3:S104-S105.

[4] Planchard D, Jänne P, Kobayashi K, Yang J , Liu Y , Valdiviezo N, et al. First-Line Osimertinib plus Chemotherapy Versus Osimertinib Monotherapy in EGFRm Advanced NSCLC: FLAURA2 Final Overall Survival. 2025 WCLC.PL02.06.

[5] Yang C, Kim Y, Lee S, Liu B, Ostapenko Y, Lu S, et al. Amivantamab plus lazertinib vs osimertinib in first-line (1L) EGFR-mutant (EGFRm) advanced NSCLC: Final overall survival (OS) from the phase III MARIPOSA study. J Thorac Oncol. 2025;20(3), S6-S8.

[6] Lu S, Hu J, Chen J, Yu Y, Meng X, Dong X, et al. Aumolertinib with or without chemotherapy as first line treatment in locally advanced or metastatic NSCLC with sensitizing EGFR mutations (AENEAS2). Cancer Res. 2025; 85 (8-Supplement-2): CT053.

[7] Zhou F, Wang Q, Wang H, Yu Q, Li X, Yu Y, et al. Phase II Study of iza-bren (BLB01D1) Combo with Osimertinib in EGFR Mutated Locally Advanced or Metastatic NSCLC Patients. 2025 WCLC.OA10.04.

[8] Ahn M, Kim T, Bonanno L, Cheng S, Kim S, Tiseo M, et al. SAVANNAH: Savolitinib (savo) + osimertinib (osi) in patients (pts) with EGFRm advanced NSCLC and MET overexpression (OverExp) and/or amplification (Amp) following progressive disease (PD) on osi. J Thorac Oncol. 2025; 20(3-Sup1), S4-S5.

[9] Shun Lu, Wang J, Yang N, et al. Savolitinib (Savo) combined with osimertinib (osi) versus chemotherapy (chemo) in EGFR-mutant (EGFRm) and MET-amplification (METamp) advanced NSCLC after disease progression (PD) on EGFR tyrosine kinase inhibitor (TKI): Results from a randomized phase 3 SACHI study. 2025 ASCO Abstract LBA8505.

[10] Fang W, Wu L, Meng X, Yao Y, Zuo W, Yao W, et al. Sacituzumab Tirumotecan in EGFR-TKI-Resistant, EGFR-Mutated Advanced NSCLC. N Engl J Med. 2026; 394(1):13-26.

[11] Le X, Hendriks L, Morabito A, Bonanno L, Okamoto I, Goldman J, et al. Osimertinib (osi) + datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) in patients (pts) with EGFR-mutated (EGFRm) advanced NSCLC (aNSCLC) whose disease progressed on first-line (1L) osi: ORCHARD. J Thorac Oncol. 2025; 20(3), S2-S4.

史亮教授｜ALK阳性NSCLC靶向治疗进展

1. 围手术期

1.1 新辅助靶向治疗

NAUTIKA1研究（NCT04302025）是一项旨在探索驱动基因阳性的早期NSCLC靶向新辅助治疗II期伞式研究。2025年WCLC公布了ALK阳性队列数据，研究纳入IB–IIIA期或选择性IIIB期（T3N2M0）ALK阳性NSCLC患者，接受8周阿来替尼（600 mg BID）新辅助治疗。30例接受阿来替尼新辅助治疗的患者中，影像学降期率43%，淋巴结病理降期率 33%；28例可评价病理疗效的患者中，17例（60.7%）达到主要病理缓解（MPR），其中7例（25.0%）实现病理完全缓解（pCR）；手术的R0切除率为92.6%，未出现因不良反应导致手术推迟^[1]。

ALNEO研究（NCT05015010）同样聚焦阿来替尼新辅助治疗，但针对潜在可切除的III期（TxN2或T4N0–1）ALK阳性NSCLC患者。2025年ASCO公布的最终分析显示，纳入的33例患者中，15例（46%）达到MPR，4例（12%）实现pCR；86%的患者实现R0切除，中位无事件生存期（EFS）尚未达到，1年EFS率为92.3%^[2]。

1.2 辅助治疗长期获益确证

ALINA研究（NCT03456076）是首个证实ALK-TKI辅助治疗价值的III期临床试验。2025年ESMO公布的4年随访更新数据显示，中位随访48个月时，IB-IIIA期ITT人群中，阿来替尼组的中位DFS仍未达到，而化疗组为41.4个月（HR=0.35）。中枢神经系统DFS（CNS-DFS，ITT人群）分析显示，阿来替尼组的4年CNS-DFS率为90.4%，显著优于化疗组的78.1%（HR=0.37）^[3]。

1.3 恩沙替尼辅助治疗新证据：ELEVATE研究

2025年ESMO公布的III期随机对照ELEVATE研究（NCT05341583）评估了恩沙替尼用于完全切除的IB–IIIB期ALK阳性NSCLC患者的辅助治疗效果。研究共纳入274例患者，按1:1随机分配至恩沙替尼（225 mg QD）组或安慰剂组，辅助治疗时长2年。中位随访24个月时，恩沙替尼组的2年DFS为86.4%，显著优于安慰剂组的53.5%，疾病复发风险降低80%（HR=0.20, 95%CI 0.11-0.38, P<0.0001）。亚组分析显示，无论是否接受过辅助化疗、无论分期如何，恩沙替尼均能带来DFS获益。安全性方面，恩沙替尼组3-4级不良事件发生率为35.0%，主要包括皮疹、转氨酶升高和便秘，未观察到新的安全信号^[4]。

1.4 克唑替尼辅助治疗折戟：

2025 WCLC会议公布了ECOG-ACRIN E4512（NCT02201992）研究结果，该研究是一项克唑替尼对比观察随访用于可手术切除的早期ALK阳性NSCLC的多中心III期临床试验，研究入组166例患者（克唑替尼组 75例 vs 观察组 79例），中位随访58.3个月，DFS HR=1.06（95%CI 0.63-1.77, P=0.86），OS HR=0.49（95%CI 0.18-1.37, P=0.26）；27%因毒性停药，≥3 级腹泻8%，1例4级卒中，初步结论提示克唑替尼未能复制ALK-TKI辅助治疗获益^[5]。

2. 晚期治疗

2.1 阿来替尼 vs 克唑替尼“终极 OS”

2025 ESMO公布了ALEX最终OS数据（ESMO 2025 LBA73）：中位随访 53.5个月，阿来替尼一线中位OS为81.1个月，克唑替尼为54.2个月，HR=0.78；7年OS率 48.6% vs 38.2%；基线脑转移亚组中位OS 63.4个月 vs 30.9个月；缓解持续时间（DOR） 42.3个月 vs 11.1个月，安全性谱同既往报道^[6,7]。

2.2 CROWN研究亚裔及中国人群数据

CROWN研究亚洲亚组共120例（洛拉替尼59例，克唑替尼61例），其中中国患者20例（两组各10例）。中位随访62.4个月，亚洲和中国人群洛拉替尼组中位PFS均未达到，5年PFS率分别为63%和70%，与整体人群（60%）一致；HR为0.22（亚洲）和0.19（中国），降低进展/死亡风险78%和81%。基线无脑转移者，亚洲与中国洛拉替尼组5年PFS率64%和75%，5年脑转移累积发生率均为0%，显著优于对照组^[8]。

2.3 克唑替尼联合化疗

2025 ESMO ASIA公布了一项在印度开展的克唑替尼联合化疗的II/III期临床研究，研究对比“克唑替尼+卡铂/培美曲塞”与克唑替尼单药一线治疗ALK阳性晚期NSCLC：共计入组54例患者（克唑替尼单药组及联合治疗组各27例患者），克唑替尼单药6个月DCR 88.9% vs 联合66.7%（P=0.094），中位PFS 单药组15.5个月 vs 联合9.1个月（P=0.043），两组中位OS均未达到（P=0.248），联合组出现2例（7.4%）治疗相关死亡，试验因疗效与安全性双重劣势提前终止^[9]。

2.4 阿来替尼联合贝伐珠单抗

ALEK-B 研究（NCT03779191）是一项单臂II期试验，共纳入41例初治晚期ALK重排NSCLC患者（17.1%伴脑转移），评估阿来替尼600 mg BID联合贝伐珠单抗15 mg/kg一线治疗的疗效与安全性。中位随访34.5个月，12个月PFS率高达97.1%（95%CI 92.6-100），36个月PFS率64.2%，36个月OS率87.9%；ORR 100%，36个月颅内PFS率87.8%。≥3 级AE发生率46.3%，以蛋白尿和肝毒性最常见，无致死事件；本项研究提示“阿来替尼+贝伐珠单抗”方案疗效和耐受性良好，值得进一步随机验证^[10]。

3. 耐药机制的精准解析与治疗策略

3.1 耐药机制的分子特征

2025年发表于《Nat Rev Cancer》的一项综述系统梳理了ALK-TKI的耐药机制。继发ALK激酶区突变仍是最主要的耐药机制，其中L1196M突变是克唑替尼耐药常因，G1202R突变是第二代ALK抑制剂耐药的关键位点，而复合突变（如G1202R+L1196M）则是洛拉替尼耐药的重要特征。旁路信号通路激活（EGFR、MET、SRC等）和组织学转化（上皮-间质EMT转化及小细胞转化等）在耐药中的作用日益受到重视^[11]。2025 WCLC公布了一项采用治疗前后配对活检样本研究一线或经克唑替尼失败后接受二代/三代ALK-TKI患者的耐药机制的研究。二代测序显示直接一线使用二代/三代ALK-TKI者，继发ALK激酶区突变频率仅23-34%，显著低于“克唑替尼失败后”历史数据（50%）。MET扩增是最常见的ALK非依赖性耐药机制，占比约15%。高达34%的进展患者未检出已知耐药变异，提示非基因机制（表型转化、微环境等）或需多组学补充^[12]。

3.2 TKI耐药后新一代ALK抑制剂

2025年11月，Nuvalent公司更新了NVL-655（Neladalkib）药物的ALKOVE-1临床试验数据，在253例经ALK-TKI治疗后的晚期ALK阳性NSCLC患者中，经独立中心审查（BICR）确认的ORR为31%，12个月和18个月的缓解持续率分别为64%和53%。在63例未接受过洛拉替尼治疗的患者中，ORR为46%，12个月和18个月的缓解持续率分别为80%和60%。Neladalkib显示出颅内反应能力，在基线有可测量CNS病灶且既往接受过ALK-TKI治疗的患者中观察到颅内缓解率为32%（29/92），既往接受过洛拉替尼的患者中也观察到颅内缓解（颅内ORR=21%，14/68），因治疗相关不良事件（TEAE）导致的剂量中断率低（5%）和剂量减少率（17%）^[13]。

参考文献

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[4] Yue D, Huang M, Song P, Chen Y, Li B, Fu J, et al. LBA66 Ensartinib as adjuvant therapy in patients (pts) with stage IB–IIIB ALK-positive (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) after complete tumor resection: The phase III randomized ELEVATE trial. ANN ONCOL. 2025 2025/1/1;36:S1722.

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[13] Nuvalent. Positive Topline Pivotal Data from ALKOVE-1 Clinical Trial of Neladalkib for TKI Pre-treated Patients with Advanced ALK-positive NSCLC.; 2025.

胡明明教授｜ROS1融合NSCLC靶向治疗进展

1. 新一代ROS1-TKI为ROS1阳性NSCLC患者带来更多选择和希望

【2025 ASCO Abs. #8643】

他雷替尼（Taletrectinib）是新一代、强效并具有CNS活性的高选择性ROS1-TKI，其疗效和安全性在全球性的TRUST-II和中国的TRUST-I两项关键性研究中得到验证。2025年4月，《Journal of Clinical Oncology》杂志发表一项TRUST-I和TRUST-II研究汇总分析，结果显示，他雷替尼在TKI初治患者中ORR达88.8%，中位PFS达45.6个月；TKI经治患者中ORR达55.8%，尤其对G2032R耐药突变亚组ORR达61.5%，填补了现有TKI后线治疗的空白。颅内ORR在初治和经治患者中分别达76.5%和65.6%，为脑转移患者提供更优选择。在疗效方面，他雷替尼的疗效（cORR）在跨研究（TRUST-II vs TRUST-I）、跨种族（亚洲 vs 非亚洲）、跨地区（西方 vs 非西方）间均保持一致，初治患者cORR在81.0%-90.3%。在安全性方面，他雷替尼在跨研究、种族和地区间保持一致，其中胃肠道事件（腹泻、恶心、呕吐）多为1-2级，≥3级发生率<4%，且大多数发生在治疗早期，并随时间推移而减少。在剂量调整方面，减量组与未减量组比较，TKI初治患者的cORR分别为95.7%和85.6%，TKI经治cORR分别为71.4%和50.6%，表明他雷替尼减量不影响疗效，可安全用于不良事件管理。综上，他雷替尼在TRUST-I和TRUST-II研究中疗效保持一致，不受种族、地区或既往化疗状态的影响；其安全性特征跨研究、种族和地区相似，胃肠道事件可管理且随时间减少；剂量调整不影响疗效，可用于不良事件管理^[1]。

【2025 WCLC PL02.09】

ARROS-1研究分析了Zidesamtinib在ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的疗效及安全性。研究纳入了117例既往接受过TKI类药物治疗的经治患者及35例既往未接受过TKI类药物治疗的患者。117例经治患者中，49%的患者基线存在脑转移，22%的患者携带G2032R突变，分别有51%、49%、74%、26%和9%的患者接受过克唑替尼、恩曲替尼、洛拉替尼、瑞普替尼和他雷替尼治疗。在TKI类药物治疗的患者中，仅接受过一种TKI类药物治疗的患者，接受Zidesamtinib治疗ORR为51%，18个月DOR率为93%，18个月的PFS率为68%，携带G2032R突变的患者，ORR为83%，颅内ORR为85%。而接受过多种ROS1-TKI治疗的患者，接受Zidesamtinib治疗ORR为44%。其中，既往接受过瑞普替尼或他雷替尼治疗的患者，ORR分别为47%和43%，18个月PFS率为40%，携带G2032R突变的患者，ORR为54%，颅内ORR为48%。初治的35例患者，整体ORR为89%，包括9例患者评估为CR，颅内ORR为83%，12个月的DOR率为96%。从安全性看，较常见的3度及以上不良反应包括外周水肿0.7%，血磷酸肌酸激酶升高3.5%，乏力0.7%，10%的患者因不良反应而导致剂量降低，2%的患者因不良反应导致治疗终止^[2]。

【2025 WCLC OA03.06】

TRUST研究探索了他雷替尼治疗ROS1融合阳性的晚期NSCLC患者的临床疗效。研究纳入局部晚期或转移性NSCLC患者，接受他雷替尼600mg，口服，每日一次治疗，主要研究终点为ORR。其中，队列1为初治人群，队列2为接受过TKI治疗人群，两个队列脑转移占比分别为34.5%和56.0%。经治患者分别有80%和20%的患者接受克唑替尼和恩曲替尼治疗。

研究结果显示，初治患者ORR为85.2%，中位DOR和中位PFS未达到，18个月DOR率和PFS率分别为68%和61%，颅内ORR为66.7%；既往经治人群的ORR为61.7%，颅内ORR为56.3%，中位DOR和中位PFS分别为19.4个月和11.8个月，18个月DOR率和PFS率分别为56%和35%。从安全性看，全组3级以上不良反应发生率为52.6%，较常见的为谷丙转氨酶升高（15.2%），谷草转氨酶升高（7.0%），贫血（4.1%），磷酸肌酸激酶升高（3.5%），Q-T间期延长（3.5%），并有15.2%的患者出现任何级别眩晕，2.3%的患者因治疗相关不良反应而导致治疗永久终止^[3]。

【2025 WCLC OA03.02】

TRIDENT研究旨在评估瑞普替尼治疗ROS1融合阳性晚期NSCLC患者的临床疗效，本届WCLC大会主要公布其长期随访数据。该研究中，局部晚期或转移性NSCLC患者纳入后接受标准剂量瑞普替尼治疗（160mg，口服，每日一次，14天后改为160mg，口服，每日两次）。研究按照既往治疗状态分为未接受过TKI治疗患者和TKI经治患者，主要研究终点为ORR。

数据分析时，初治人群的ORR为79%，包括14%的患者评估为CR；经治患者ORR为41%，包括7%的患者评估为CR；初治患者和经治患者颅内ORR分别为89%和38%。携带G2032R突变的患者，ORR为59%。初治人群的和经治人群的中位PFS分别为31.1个月和8.6个月，中位DOR分别为36.8个月和17.8个月，中位OS分别为70.6个月和25.1个月。初治人群的12个月、24个月、36个月和48个月的OS率分别为91%、75%、69%和56%^[4]。

【2025 ESMO Abs.2027TiP】

瑞普替尼治疗ROS1重排的衰弱转移性非小细胞肺癌患者的开放性II期有效性研究Reporos试验-GFPC 04-2023是在法国进行的一项多中心、II期、前瞻性研究，旨在评估瑞普替尼在体弱（PS≥2和/或年龄≥70岁）ROS1重排晚期NSCLC患者中的疗效与耐受性。研究现状：计划招募30例患者，截至2025年4月15日，已入组7例。它虽无结果，但其研究启动本身就标志着ROS1靶点治疗向精准化、个体化和全面化迈出的重要一步，旨在确保所有类型的患者都能从创新疗法中获益^[5]。

2. 洛拉替尼在晚期ROS1阳性NSCLC患者克唑替尼进展后的有效性

【2025 ESMO Abs. 1987MO】

这是一项开放标签、单臂II期ALBATROS研究，评估洛拉替尼（100mg QD）在一线ROS1-TKI（主要为克唑替尼）治疗进展后的晚期ROS1阳性NSCLC患者中的疗效与安全性。疗效结果：研究者评估的8周确认ORR为30.0%，DCR为84.0%。中位PFS为7.4个月，中位OS达42.3个月。在基线伴有可测量脑转移的患者中，颅内ORR高达92.3%。安全性：≥3级治疗相关不良事件发生率为45.3%，多数患者可通过剂量调整管理^[6]。

3. ROS1阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的真实世界治疗模式

【2025 ESMO Abs. 1988P】

这是一项在加拿大和欧洲ROS1阳性局部晚期或转移性NSCLC患者中进行的的真实世界治疗模式和生存状况的研究。关键发现：一线接受靶向治疗的患者，其中位真实世界PFS（rwPFS）和OS分别为14.0个月和47.9个月。一线接受非靶向治疗的患者，其中位rwPFS和OS分别为9.0个月和29.3个月。结果提示，尽管靶向治疗改善了生存，但总体预后仍有提升空间^[7]。

【2025 ELCC 90P】

真实世界中缺乏ROS1阳性晚期NSCLC在克唑替尼耐药后接受后续治疗的疗效数据，因此在中国多家三级医院收集ROS1阳性NSCLC患者在克唑替尼耐药后接受后续治疗的病例资料。影像学评估采用RECIST 1.1标准，其中颅内疗效评估也采用RECIST 1.1，即至多选择2个颅内≥1cm病灶（MRI）作为靶病灶。以下整体ORR和颅内ORR的描述均只针对具有全身靶病灶或颅内有靶病灶患者。结果，140例患者在克唑替尼耐药后有接受后续治疗的详细病例资料。21例患者在克唑替尼治疗后出现局部进展（17例颅内+4例颅外进展）并在克唑替尼基础上配合局部治疗，这些患者在局部治疗后又取得了7.4个月的疾病稳定期。局部治疗在真实世界中仍有重要意义。新一代ROS1抑制剂应作为克唑替尼耐药后的优先治疗推荐（尤其对于具有ROS1激酶域继发耐药突变患者）。洛拉替尼也可作为克唑替尼耐药后的治疗选择（尤其对于具有CNS转移患者），但不推荐恩曲替尼作为克唑替尼耐药后的常规方案。含铂双化疗联合抗血管治疗应作为非靶向方案的优先推荐，而非以免疫治疗为基础的方案^[8]。

【2025 ELCC 91P】

真实世界中克唑替尼对ROS1阳性晚期NSCLC的颅内疗效，在中国多家三级医院收集ROS1阳性NSCLC伴脑转移接受克唑替尼治疗的病例资料。颅内疗效评估采用RECIST 1.1标准（即至多选择2个颅内≥1 cm病灶（MRI上）作为CNS靶病灶，判定CNS疾病进展的定义为：若患者具有CNS靶病灶，则靶病灶最大径之和增大20%且数值增加5 mm或新出现颅内病灶，若无CNS靶病灶，则其中至少一个非靶病灶明显进展（增大5 mm及以上）或新出现颅内病灶）。CNS-PFS定义为从克唑替尼开始治疗到CNS进展的时间。共有78名患者纳入此项研究。

结论，与既往认知不同的是，克唑替尼在真实世界中对ROS1阳性NSCLC患者展现出不错的CNS活性，即使不同期配合脑放疗。颅内多发转移（＞5）或颅内病灶较大的患者在克唑替尼基础上增加脑放疗无额外CNS-PFS获益。增加脑放疗似乎只对颅内病灶较小的患者有一些CNS-PFS获益^[9]。

4. 耐药后应对策略

针对ROS1靶向治疗的耐药机制，当前主要的应对策略包括二代和三代ROS1抑制剂的开发与应用，这些新一代抑制剂具有更强的靶向活性、更好的血脑屏障穿透性以及对继发性耐药突变的抑制能力。例如，repotrectinib和NVL-520均展现出对G2032R等耐药突变的显著活性^[10]。此外，蛋白降解技术（PROTAC）为克服传统抑制剂耐药提供了新思路^[11]。联合治疗方面，针对旁路信号通路激活的耐药，可采用ROS1抑制剂与MET、EGFR或MEK抑制剂联合用药，已有临床和实验数据支持该策略的有效性^[12]。免疫治疗与靶向治疗的联合也成为热点，临床试验显示这种组合可能改善疗效并延缓耐药发生。此外，动态监测耐药相关突变和肿瘤微环境变化，通过液体活检等技术实现治疗方案的个体化调整，能及时应对耐药。

参考文献

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[3]Lu S, Wu L, Zhang W, et al. TRUST study: Efficacy and safety of taletrectinib in patients with ROS1 fusion-positive advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2025;20(11 Suppl): S5-S6 (abstract OA03.06).

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[7]Létourneau M, Bouchard-Hébert S, Wilson C, et al. Real-world treatment patterns and survival in Canadian and European patients with ROS1-positive locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer. Ann Oncol. 2025;36(Suppl 2): S153. (abstract 1988P).

[8]Zou Z, et al. Efficacy of subsequent therapy following the progression of crizotinib in advanced ROS1+ NSCLC in real word setting [abstract]. Lung Cancer. 2025;191(Suppl 1): Sxx-Sxx. (abstract 90P).

[9] Zou Z, et al. Intracranial efficacy of crizotinib in advanced ROS1+ NSCLC in real world setting [abstract]. Lung Cancer. 2025;191(Suppl 1). (abstract 91P).

[10] Drilon A, Horan JC, Tangpeerachaikul A, Liu D, Langenbucher A, Lin JJ, et al. NVL-520 is a selective, TRK-sparing, and brain-penetrant inhibitor of ROS1 fusions and secondary resistance mutations. Cancer Discov. 2023;13(3):598-615.

[11] Peng X, Guo S, Zheng S, Wang J, Chen L, Liu Y, et al. Discovery of oral degraders of the ROS1 fusion protein with potent activity against secondary resistance mutations. J Med Chem. 2024;67(20):18098-18123.

[12] Sarma K, Akhter MH, Alalmaie A, Anuradha V, Raj R, Ahmad A, et al. Unlocking the molecular targets in non-small-cell lung cancer and a nanomedicine-based remedy. Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 2025;42(4):1-58.

齐菲教授｜KRAS突变NSCLC靶向治疗进展

1. KRAS G12C突变NSCLC一线治疗进展

1.1 PD-L1高表达KRAS G12C突变NSCLC人群可从G12C抑制剂联合免疫治疗中取得可观生存获益

KRYSTAL-7研究报道了Adagrasib联合帕博利珠单抗一线治疗KRAS G12C突变NSCLC患者疗效，其中PD-L1 TPS≥50%患者中位PFS为27.7个月，中位OS未达到；TPS 1-49%患者的中位PFS仅为13.5个月，中位OS为14.3个月。LOXO-RAS-20001研究^[1]同样证实了新一代高选择性KRAS G12C抑制剂Olomorasib与帕博利珠单抗联合治疗PD-L1高表达KRAS G12C突变晚期NSCLC疗效，PD-L1表达≥50%的患者ORR达90%。KANDLELIT-001研究也得到了类似的结果：KRAS G12C-GDP共价抑剂MK-1084联合帕博利珠单抗一线治疗TPS 1-49%人群ORR为58%，mPFS为15.2个月，TPS≥50%人群ORR为88%，mPFS未达到。上述研究提示PD-L1 高表达KRAS G12C突变NSCLC人群可从G12C抑制剂联合免疫治疗中取得可观生存获益，整体耐受性良好。

1.2 一线KRAS G12C抑制剂与其他靶点药物（EGFR单抗、SHP2i、FAKi）或化疗组合

KROCUS研究评估了氟泽雷塞+西妥昔单抗一线治疗KRAS G12C突变晚期NSCLC的疗效【2025 ELCC Abs.# LBA1】。中位随访12.8 个月时，mPFS为12.5个月。mDOR和mOS未达到。ORR为80.0%，57.8%的患者肿瘤缩小 ≥50%。 PD-L1及EGFR表达水平与疗效无明显相关性。联合治疗表现出良好的安全性。最常见的 TRAE包括皮疹、瘙痒、乏力和恶心。氟泽雷塞+西妥昔单抗在KRAS G12C突变NSCLC 患者的一线治疗中表现出深度持久的抗肿瘤效果且安全性良好，提供了一种去化疗的治疗方案。

戈来雷塞联合SHP2抑制剂sitneprotafib在KRAS G12C突变晚期NSCLC中取得了十分优异的数据^[2]。一线治疗患者的ORR和中位PFS分别达71%和12.2个月。该研究有望确立“双口服药物联合方案”在KRAS G12C突变晚期NSCLC中的治疗新范式。相关III期临床研究（NCT06416410；JAB-21822-3002）正在积极开展推进。黏着斑激酶（FAK）抑制剂ifebemtinib+格索雷塞一线治疗KRAS G12C NSCLC患者的II期临床研究也取得了较好的疗效及安全性结果【2025 ASCO Abs.#8629】：中位随访13.8个月，12个月PFS为67.9%，生存曲线显示联合方案的有效性稳固持久。中位DOR、中位PFS和中位OS均未达到。严重AEs发生率为24.2%。

全球CodeBreaK 101 Ib期研究评估sotorasib联合卡铂和培美曲塞（含维持治疗）在KRAS G12C突变晚期NSCLC中的疗效，在一线治疗患者中，ORR为57%，中位OS达33.5个月，中位PFS为10.8个月。在二线及以上患者中也观察到显著疗效。

2. 既往经治的KRAS G12C突变NSCLC治疗进展更新

2025 ASCO会议【Abs.#8520】报道了Sosimerasib单药在局部晚期或转移KRAS G12C突变NSCLCORR达52.4%，DCR为87.6%；中位PFS为7.2个月，中位DOR和中位OS尚未达到。3-4 级TRAEs为40.0%。TRAEs导致治疗中断率为24.1%，减剂量率为10.3%。氟泽雷塞在经治KRAS G12C突变晚期NSCLC取得了较理想的研究结果【2025 ESMO Abs.#1989P】：ORR为47.6%，DCR为90.7%。中位PFS为7.0个月，中位OS为16.4个月。治疗相关不良事件发生率为93.9%，≥3级发生率为40.4%。TROP2-ADC药物Sac-TMT单药在经治KRAS突变晚期NSCLC中展现了一定活性【2025 ESMO Abs.#1945P】。16例患者中，ORR为25%。44%的患者出现3-4 级治疗相关不良事件，最常见为中性粒细胞减少，无治疗相关死亡。

此外，2025年WCLC会议【Abs.# MA02.07】报道了GFH375在既往治疗失败的KRAS G12D突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性： 26例可评估患者中，ORR为57.7%，DCR为88.5%。不良反应1-2 级TRAE为主。泛KRAS抑制剂Daraxonrasib在经治KRAS突变NSCLC患者中取得了令人鼓舞和持久的临床活性【2025 ELCC Abs.#6MO】：ORR为38%，中位DOR为15.5个月，中位PFS为9.8个月，中位OS为17.7个月。

参考文献（上下滑动查看）

[1] Burns TF, Ammakkanavar NR, Hollebecque A, Lee DH, Koyama T, Cassier PA, et al. Efficacy and Safety of Olomorasib in Combination with Pembrolizumab in Treatment of Patients with KRAS G12C-Mutant Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2025.

[2] Zhong J, Zhao J, Duan J, Fang J, Fei K, Li X, et al. Glecirasib plus sitneprotafib in patients with KRAS(G12C)-mutated non-small-cell lung cancer in China: an open-label, multicentre, single-arm, phase 1/2a trial. Lancet Respir Med. 2025.

何曦冉教授｜c-MET异常NSCLC靶向治疗进展

c-MET作为与肿瘤发生、侵袭和转移密切相关的受体酪氨酸激酶，是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的关键靶点之一。其异常形式多样，包括MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET蛋白过表达、MET融合及MET活化突变等。不同异常类型的分子特征、检测方法及治疗策略各有差异。2025年，该领域迎来了里程碑式的进展，全球首个针对c-MET蛋白过表达的抗体偶联药物（ADC）获批上市，同时国产创新药物在临床研究中表现亮眼，双特异性抗体等新技术路径也在不断探索中。治疗策略正从单一靶向向联合治疗、从后线向前线、从传统小分子向新型大分子药物快速演进，为患者带来了更多元、更精准的希望。2025年之前，c-MET靶向治疗的格局主要由小分子TKI和双特异性抗体构成。强生的EGFR/c-MET双抗埃万妥单抗（Amivantamab）已展现出显著疗效。而2025年，以ADC为代表的新型药物成功“破局”，标志着c-MET靶向治疗进入了“小分子TKI、双特异性抗体、ADC”三足鼎立的新阶段。

1. 已获批药物与突破性进展

1.1 全球首款c-MET ADC获批：Telisotuzumab Vedotin (Emrelis)

2025年5月14日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准了艾伯维的Telisotuzumab Vedotin（商品名：Emrelis），用于治疗经治的c-MET蛋白高表达的局部晚期或转移性非鳞状NSCLC。这是全球首个且目前唯一获批针对该生物标志物人群的靶向药物，填补了巨大的临床空白。关于作用机制：Emrelis是一种ADC药物，由靶向c-MET的单克隆抗体、可裂解连接子和细胞毒性载荷MMAE（单甲基奥瑞他汀E）偶联而成。关键临床数据：加速批准基于II期LUMINOSITY研究。在c-MET高表达（定义为≥50%的肿瘤细胞呈强染色[3+]）的经治患者中，独立评审委员会评估的客观缓解率（ORR）达到35%，中位缓解持续时间（DoR）为7.2个月。另一项分析显示，其在高表达人群中的ORR为34.6%，中位总生存期（OS）达14.6个月，疗效显著优于传统二线化疗。药物安全性方面，常见不良反应包括外周感觉神经病变、外周水肿和疲劳等。需要特别关注的是间质性肺病（ILD），在临床试验中的发生率为9.9%，其中部分为严重事件。

1.2 双特异性抗体

除了已上市的埃万妥单抗，其他双抗也在临床中。例如，MCLA-129是一款靶向EGFR/c-MET的双特异性抗体，目前正在中国开展I/II期临床研究，针对EGFR或MET异常的晚期实体瘤（包括NSCLC）患者。

2. 中国创新力量：国产c-MET ADC崭露头角

国产c-MET ADC药物在2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布了令人瞩目的早期数据，显示出与国际领先水平媲美的潜力。

恒瑞医药SHR-1826：一项I期研究纳入116例MET异常晚期实体瘤患者，其中NSCLC患者72例。在58例可评估的NSCLC患者中，ORR达39.7%，疾病控制率（DCR）高达94.8%，中位无进展生存期（mPFS）为6.8个月。值得关注的是，其疗效覆盖不同c-MET表达水平的患者，且不论患者既往是否使用过EGFR-TKI，均能观察到获益。其安全性整体可控，3级及以上治疗相关不良事件以血液学毒性为主，ILD发生率较低（2.6%）。

荣昌生物RC108：除了单药研究，RC108与第三代EGFR-TKI伏美替尼的联合疗法数据在ASCO公布。在EGFR-TKI治疗失败、MET过表达的NSCLC患者中，联合疗法显示出卓越的协同效应。在MET高表达（IHC≥3+）患者亚组中，ORR高达61.1%，中位PFS为8.2个月。

新型抗体格式与药物设计：国内基础研究在药物设计上取得创新突破。厦门大学团队开发了一种基于骆驼源纳米抗体的c-MET靶向重链抗体-药物偶联物（A4ADC）。其分子量更小，组织渗透性更强。临床前研究表明，单次给药即可在动物模型中完全清除已建立的大体积肺腺癌移植瘤，展现出超越传统ADC和化疗的潜力，为实体瘤治疗提供了新思路。

参考文献

[1] Camidge DR, Bar J, Horinouchi H, Goldman J, Moiseenko F, Filippova E, et al. Telisotuzumab vedotin monotherapy in patients with previously treated c-Met protein-overexpressing advanced nonsquamous EGFR-wildtype non-small cell lung cancer in the phase II LUMINOSITY trial. J Clin Oncol. 2024;42:3000-3011.

[2] Zugazagoitia J, Dingemans AMC, Duruisseaux M, Parent P, Juan-Vidal O, Spira AI, et al. Efficacy and safety of MCLA-129, an anti-EGFR/c-MET bispecific antibody, in non-small-cell lung cancer (NSCLC) with c-MET exon 14 skipping mutations (METex14). J Clin Oncol. 2024;42(16_suppl):8583.

[3] Yang Zhang, Longhua Sun, Shengxiang Ren, Feng Pan, Haibo Zhu, Qi Dang, et al. A phase I study of SHR-1826, a c-MET-directed antibody-drug conjugate (ADC), in patients with MET-altered advanced solid tumors. J Clin Oncol. 2025;43(17_suppl):106 (abstract 106).

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魏嵩教授｜其他突变NSCLC靶向治疗进展

1. HER2突变治疗

宗艾替尼（Zongertinib）是一款口服、不可逆HER2特异性酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制HER2且不影响野生型EGFR。2025年ESMO年会上公布的Beamion LUNG-1 Ib期剂量扩展试验（NCT04995523）数据显示，其用于74例初治晚期HER2 TKD突变非鳞NSCLC患者（120mg PO QD）时，BICR确认ORR达77%，DCR为96%；中位随访11.0个月时，中位DoR和PFS均未达到，6个月DoR率80%、6个月PFS率79%^[1]。亚组分析中，A775_G776insYVMA突变亚组ORR 81%，脑转移患者ORR 73%，与整体人群一致。安全性方面，TRAEs发生率91%，≥3级占18%，无4-5级事件，常见腹泻（54%）、皮疹（23%）等，2例出现2级ILD/肺炎，治疗相关减量率15%、停药率9%，已获中美突破性疗法认定。Sevabertinib（BAY 2927088）作为口服可逆性HER2 TKI，2025年ASCO及ESMO公布的SOHO-01 I/II期试验（NCT05099172）数据显示，初治患者ORR 71%、中位DOR 11.0个月；经治未接受HER2靶向治疗患者的ORR 为64%，中位DOR 9.2个月，中位PFS 8.3个月；伴脑转移患者ORR 52%，基线无脑病患者新发脑转移率<5%。亚洲亚组患者，TRAEs发生率99.3%，68.6%为1/2级，腹泻最常见（76.4%为1/2级），无ILD报告^[2]。ADC药物方面，2025年WCLC大会上DESTINY-Lung05研究公布了最终结果，德曲妥珠单抗用于72例经治HER2突变NSCLC患者，ICR评估ORR 56.9%、DCR 91.7%，中位DOR为11.6个月；随着中位随访时间延长至超过20个月，中位PFS达9.9个月，中位OS达21.0个月，中枢神经系统中位无进展生存期（CNS-PFS）为15.5个月；最常见的（>50%）任意级别的AEs为血小板减少症（68.1%）、白细胞减少症（66.7%）、中性粒细胞减少症（65.3%）、转氨酶升高（63.9%）、恶心（56.9%）和贫血（54.2%）。经判定的药物相关间质性肺病/肺炎事件大多为低级别（9例中有8例为1级或2级），无导致死亡的药物相关AEs。再次验证了德曲妥珠单抗在中国HER2突变晚期NSCLC患者后线治疗中的疗效，为其在临床实践中的应用提供重要依据^[3]。DESTINY-Lung06 III期试验已启动，探索其联合帕博利珠单抗一线治疗HER2过表达且PD-L1 TPS＜50%患者的价值。

2. BRAF V600E突变治疗

恩考芬尼（Encorafenib）联合比美替尼（Binimetinib）的双靶方案在BRAF V600E突变NSCLC中持续展现优势。2025年ESMO大会更新了PHAROS研究的OS分析结果。初治患者中位OS随访时间52.3个月后，中位OS为47.6个月，4年OS率为49%。经治患者中位OS随访时间48.2个月后，中位OS为22.7个月，4年OS率为31%。安全性特征与既往分析一致，最常见治疗相关不良事件为恶心（52%）、腹泻（44%）、疲劳（33%）和呕吐（30%），未观察到新的安全信号^[4]。CDRB436ECN01研究更新了达拉非尼联合曲美替尼治疗组BICR评估的ORR为75%；DCR为95%。中位DoR、PFS和OS分别为14.9个月、13.9个月和25.3个月。亚组分析显示，一线治疗和≥二线治疗患者的ORR分别为90.9%（n=20）和55.6%（n=10），PFS分别为22.1个月和11.0个月。安全性方面，39例患者出现≥1次AE，其中92.5%与治疗相关。45%的患者发生治疗相关的≥3级AE，27.5%发生严重AE，12.5%患者因AE终止治疗，62.5%患者因AE调整剂量和/或中断治疗。该结果与既往全球II期NSCLC研究CDRB436E2201初步分析一致，且未发现新的安全性信号^[5]。

3. 其他基因治疗

NTRK融合领域，拉罗替尼（Larotrectinib）在2025年WCLC大会中的更新数据显示，32例NTRK融合阳性NSCLC患者接受治疗后，ORR达69%，中位DOR达34个月，中位PFS 22个月，中位OS 41个月，且药物可穿透血脑屏障，颅内活性明确。TRAEs主要为1/2级。10例（31%）患者报告了3/4级TRAEs。1例患者因TRAEs（丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶和γ-谷氨酰转移酶升高）停药^[6]。

RET融合方面，2025年ASCO报告的高选择性RET抑制剂BYS10片I/II期数据显示，51例实体瘤患者中30例为NSCLC，其中RET融合肺癌患者ORR为60%，DCR率为80%。4例脑转移患者中1例颅内病灶完全缓解，3例有效控制，不良反应以1-2 级为主，对V804、G810等耐药突变仍有活性，已进入关键注册临床试验，展现了BYS10在RET突变实体瘤中的治疗潜能。

MTAP缺失领域，新型MTA协同性PRMT5抑制剂GTA182的首次人体I期研究由陆舜教授牵头开展，摘要暂未公布，但作为MTAP缺失NSCLC的潜在靶向药物，其研发进展为该类罕见突变患者带来新希望。

参考文献

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[6] Alexander E. Drilon, et al. Updated Efficacy, Safety, and Genomic Data in Patients With Trk Fusion Lung Cancer Treated With Larotrectinib.2025 WCLC. （MA02.04）.

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