作者：金昭，谢通，沈琳
专家简介
沈琳 教授
北京大学肿瘤医院消化肿瘤内科主任、I期临床病区主任
实体瘤细胞与基因治疗北京市重点实验室主任
北京学者、北京市突出贡献专家、国家重点研发计划慢病专项首席科学家
历任北京大学肿瘤医院副院长、北京市肿瘤防治研究所副所长
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会首届主任委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会临床研究专家委员会前任主任委员
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
中国女医师协会副会长、临床肿瘤专业委会主任委员
《肿瘤综合治疗电子杂志》主编
长期致力于消化道肿瘤精准治疗与转化研究、抗肿瘤新药临床研究
【摘要】2025年，随着对胃癌分子生物学研究的不断深化，在多靶点开发与联合治疗策略的应用上实现了实质性突破。以双特异性抗体、抗体偶联药物（ADC）及嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）为代表的创新疗法，正在重塑胃癌精准治疗版图。从HER2四分类体系的提出，到围手术期“化免联合”生存获益的确证；从晚期一线治疗中HER2、CLDN18.2、PD-1等多靶点的齐头并进，到FGFR2b单抗一线探索的遗憾折戟，再到后线胃癌治疗中CAR-T的“接力突破”，胃癌的诊疗策略正经历从传统的药物经验叠加向靶点叠加的精准治疗模式转变。本文回顾总结2025年度国际肿瘤会议及重磅期刊中胃癌研究的相关进展，对本年度围手术期及晚期胃癌的关键研究结果进行系统盘点，以期服务于临床诊疗决策。
【关键词】胃癌；年度进展；围手术期治疗；CLDN18.2；FGFR2b；HER2；CAR-T；双特异性抗体
胃癌作为全球及我国发病率和死亡率均居前列的消化道恶性肿瘤，因其高度的时空异质性与复杂的免疫微环境，始终是临床攻坚的难点，构成了严峻的公共卫生挑战[1,2]。回顾过往，尽管标准治疗方案在不断优化，但面对庞大的患者基数和复杂的耐药机制，临床上仍存在巨大的未被满足需求，亟待更具颠覆性的治疗策略来打破僵局。2025年注定是胃癌诊疗领域极具里程碑意义的一年，美国临床肿瘤学会（ASCO）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）等国际顶级学术会议接连发布了多项改写指南的重磅研究成果。本文旨在回顾总结2025年度国际肿瘤会议及重磅期刊中胃癌研究的相关进展，重点对本年度围手术期治疗模式的变革、晚期一线多靶点治疗格局以及后线治疗新技术的突破进行盘点，以期为临床诊疗决策提供参考。
1 围手术期治疗——拨云见日，精准为王
胃癌围手术期免疫治疗的探索之路历经坎坷。帕博利珠单抗（KEYNOTE-585研究[3]）在围手术期的尝试虽提高了病理完全缓解（pCR）率，却未能在无事件生存期（EFS）上取得统计学显著差异；而纳武利尤单抗（ATTRACTION-5研究[4]）在术后辅助治疗阶段的探索也未能在无复发生存期（RFS）上实现主要终点。这些阴性结果曾令学术界对围手术期免疫治疗的临床价值持审慎态度。
2025年成为该领域扭转局势的“里程碑之年”，MATTERHORN研究的重磅发布为这一领域带来了破局曙光。MATTERHORN研究是一项全球、随机双盲、安慰剂对照的III期临床研究，旨在探索度伐利尤单抗联合FLOT方案治疗可切除胃/胃食管结合部腺癌患者的疗效。继2023年ESMO会议[5]报道了pCR率显著提升（19% vs 7%, P<0.001）之后，2025年ASCO会议[6]及《新英格兰医学杂志》（NEJM）[7]进一步公布了主要终点EFS的阳性结果：联合治疗组中位EFS尚未达到（对照组32.8个月），风险比（HR）为0.71，24个月EFS率提升至67%（对照组59%）。2025年ESMO会议进一步披露了最终总生存期（OS）分析数据：在中位随访43个月时，度伐利尤单抗组展现了确切的生存优势（HR=0.78，P=0.021），36个月OS率达68.6%（对照组61.9%），且生存曲线呈现出随随访时间延长持续分离的趋势（24个月差值5.1%，36个月差值扩大至6.7%）[8]。
与此同时，2025年ASCO会议上也公布了KEYNOTE-585研究[9]的最终结果，在中位随访59.9个月后，尽管OS未达到预设的统计学优效性标准（HR=0.86, 95%CI 0.71-1.06），但帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS达到了71.8个月，较单纯化疗组（55.7个月）在数值上实现了16.1个月的生存净增。值得注意的是，MATTERHORN研究采用FLOT方案，而KEYNOTE-585研究中80%的患者使用FP或CP方案，20%使用FLOT方案，MATTERHORN研究中PD-L1 TAP≥1%的患者比例高达约90%，而KEYNOTE-585研究中PD-L1 CPS≥1的患者比例仅为73%，这或许提示未经筛选的全人群策略可能会稀释围手术期免疫治疗的疗效优势。在此背景下，近期由北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的ASTRUM-006 III期临床研究宣布阳性结果。该研究聚焦于PD-L1 CPS≥5的中国局部进展期胃癌患者，其设计亮点在于围手术期模式采用了“斯鲁利单抗联合SOX新辅助治疗→手术→术后斯鲁利单抗单药辅助治疗”的序贯方案。不同于国际研究中术后继续高强度化免联合的思路，ASTRUM-006探索了术后“去化疗”的单纯免疫维持模式，在确保疗效的同时显著降低了治疗毒性。结果显示，该方案达到主要终点EFS，并将pCR率提升至对照组的三倍以上，为中国胃癌围手术期精准治疗提供了极具临床参考价值的潜在标准诊疗范式，期待其后续长期生存数据的进一步披露。
此外，国内针对HER2阴性胃癌围手术期免疫治疗的探索亦呈现“百花齐放”之态：在2025年ESMO会议上，多中心随机II期PERSIST研究结果[10]显示，信迪利单抗联合SOX对比单纯SOX围手术期治疗，显著提高了pCR率（29.3% vs 8.3%）、主要病理缓解率（69.5% vs 43.8%）及肿瘤降期率（76.8% vs 58.9%），且无论PD-L1 CPS < 1或≥ 1，联合治疗组均展现病理缓解获益。另一项阿得贝利单抗联合DOS新辅助治疗的II期单臂研究[11]纳入了27例胃癌患者，获得了63.0%的客观缓解率（ORR）和20.8%的pCR率，且探索性分析发现术后循环肿瘤DNA（ctDNA）清除预测pCR率的特异性高达100%。
针对HER2阳性局部进展期胃癌，“化靶免”联合方案同样展现出了卓越的增效作用。2025年6月发表于JAMA Oncology的一项中国多中心II期随机对照研究[12]显示，阿替利珠单抗联合曲妥珠单抗及XELOX方案对比标准曲妥珠单抗联合XELOX方案，pCR率显著提升至38%（8/21），较对照组（14%）提高了23.8%；MPR率也呈现出同样的优势（42.9% vs 19.0%）。而2025年ESMO会议上PHERFLOT/IKF-053研究[13,14]的中期分析数据显示：采用帕博利珠单抗联合曲妥珠单抗及FLOT方案治疗的31例局部进展期患者中，pCR率高达48.4%，主要病理缓解率达到67.7%，且绝大多数患者实现了显著降期。亚组分析进一步提示，HER2 IHC 3+（pCR率 52.0%）及PD-L1 CPS≥10（pCR率 63.6%）的优势人群获益更为显著。
在围手术期放疗领域，备受瞩目的III期Checkmate-577分析结果[15]显示，对于接受新辅助放化疗后手术切除且残留病理病变的食管癌或胃食管结合部癌患者，与安慰剂相比，纳武利尤单抗辅助治疗展现出持续的长期DFS获益（HR=0.76），且OS数值改善优于安慰剂组（51.7个月 vs 35.3个月，P=0.1064），但其获益群体主要以食管癌为主，亚组分析显示胃食管结合部亚组OS未见获益（HR=1.14, 95%CI 0.83-1.56）。2025年NEJM杂志披露了ESOPEC研究[16]的结果，该研究头对头比较了FLOT方案与术前放化疗（CROSS方案）针对cT1-4aN+或cT2-4aN0可切除食管腺癌患者的疗效。结果显示，FLOT组的中位OS达到了66个月，优于CROSS组的37个月（HR=0.70, 95%CI 0.52-0.93, P=0.012），5年生存率实现了11.9%的显著跨越（50.6% vs 38.7%）。其后2025年ASCO会议公布的复发模式分析[17]显示相比于CROSS方案，围手术期FLOT方案在保持相似局部控制率的前提下，显著降低了远处转移风险（HR=0.59, P=0.002）。这些研究结果彰显了全身系统药物治疗在围手术期管理中的重要地位，通过药物强化清除远处微小转移灶或是实现总生存跨越的核心关键。
2 晚期一线治疗——靶点爆发，格局重塑
2.1 HER2靶点：分类体系革新，多靶协同治疗
2025年，随着ADC在不同蛋白表达梯度人群中的深入探索，学界对HER2状态的定义发生了根本转变，正式由传统的“阴性/阳性二分法”演进为“高表达、中表达、低表达、不表达”的四分类体系。这一变革将抗HER2治疗的获益边界向中低表达人群延伸，进一步指导了后续精细分层临床研究的设计与开展。
中国原研ADC维迪西妥单抗（RC48）在一线联合治疗策略中的积极探索，拓宽了传统抗HER2治疗的获益边界。RCTS研究更新的57例HER2中高表达患者数据显示[18]，RC48联合替雷利珠单抗及S-1在一线治疗中取得了89.4%的ORR，中位无进展生存期（PFS）达12.7个月；即便在传统获益受限的亚组中，如HER2中表达亚组（ORR 66.7%，mPFS 7.7个月）及PD-L1 CPS<1亚组（ORR 87.1%，mPFS 11.4个月），该方案亦展现出卓越的疗效。沈琳教授牵头的随机II/III期临床研究[19]则进一步确证了RC48在全分型人群中的临床价值。在HER2高表达队列中，“RC48+特瑞普利单抗+曲妥珠单抗”构成的无化疗方案相较于传统化靶免联合方案，将ORR由68.8%提升至82.4%，疾病进展风险降低了41%（HR=0.59）；而在HER2中低表达人群中，相比化免联合方案，RC48的加入使ORR从47.8%显著跃升至72.0%，中位PFS亦从7.2个月延长至9.9个月（HR=0.69）。目前，关键性III期确证性研究（RC48-C039）正致力于进一步验证ADC药物在HER2非高表达患者中的疗效。
在HER2双靶协同领域，早期的探索曾因帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗（JACOB研究[20]）在生存获益上遗憾未能达标而陷入长期瓶颈。然而，随着对不同受体表位协同增效机制认知的深化，这一领域在2025年迎来了突破性转机。中国原研新型单抗HLX22通过结合HER2受体不同表位，展现了强劲的增效潜力。2025年ASCO会议披露的II期研究2年随访结果[21]显示，在一线曲妥珠单抗联合XELOX的基础上引入HLX22，可使HER2阳性患者的mPFS实现显著延长：实验组中位PFS尚未达到，显著优于对照组的8.3个月，HR显著降低至0.20（95%CI 0.06-0.45），确认的ORR高达87.1%。2025年11月公布的全球III期研究HERIZON-GEA-01进一步巩固了多靶点协同的临床地位。该研究通过设立三个治疗臂，旨在评估HER2双特异性抗体泽尼达妥单抗（Zanidatamab）联合化疗（双联方案）、或在此基础上进一步联合替雷利珠单抗（三联方案），对比标准治疗（曲妥珠单抗联合化疗）的疗效与安全性。结果证实，试验组在主要终点PFS及OS方面均实现了具有临床意义且统计学显著的改善。尽管III期详尽数据尚待公布，但此前2025年ASCO会议II期结果的4年随访结果已显示出临床优势[22]：针对46例一线患者的Ib/II期研究中，Zanidatamab联合化疗的中位OS高达36.5个月，最长生存时间已达57.9个月。Zanidatamab的临床获益预示着HER2一线靶向治疗正进入“双表位协同”时代。
除此之外，全球多中心III期HLX22-GC-301研究已正式开启，旨在头对头验证HLX22联合曲妥珠单抗及化疗方案，相较于当前标准一线治疗（曲妥珠单抗联合化疗±帕博利珠单抗）的优效性。全球III期DESTINY-Gastric05研究[23]正致力于评估T-DXd联合化免方案在全人群中的价值，并尝试构建一线“去铂化”治疗模式；与之并行的ARTEMIDE-Gastric01研究[24]则进一步探索了T-DXd联合新型PD-1/TIGIT双特异性抗体（Rilvegostomig）的协同效应，旨在通过多重免疫调节破解HER2阳性胃癌的耐药僵局。这些前瞻性布局若能取得阳性结果，将进一步优化一线治疗中的“减法”（去铂/去化疗）与“加法”（多靶点协同）策略，值得持续关注。
2.2 CLDN18.2靶点：标准地位确立，靶免协同跨越
2025年1月，佐妥昔单抗（Zolbetuximab）联合化疗一线方案在中国正式获批，标志着胃癌精准治疗“第三极”——CLDN18.2靶点步入临床常规应用。但回顾SPOTLIGHT[25]与GLOW[26]两项大型III期研究，其临床局限性不容忽视。两项研究的对照组均设定为单纯化疗，加用佐妥昔单抗并未能显著提升客观缓解率，实验组与对照组数据基本相近（SPOTLIGHT: 48.0% vs 48.2%；GLOW: 42.5% vs 40.3%），虽然中位PFS与OS实现了统计学显著延长，但相较于目前化免联合的一线标准方案，其生存获益的绝对增量仍具局限。此外，随着CLDN18.2靶点检测的逐步普及，靶点间共表达背景下的临床抉择日趋复杂。一项涉及532例胃食管腺癌患者的多中心回顾研究显示[27]：21.4%的患者发现了CLDN18.2与一种或多种生物标志物的共表达，在HER2阳性及PD-L1 CPS≥5的人群中，CLDN18.2的高表达率分别高达42.5%和47.2%。此背景下，探索抗CLDN18.2药物（单抗/ADC）联合化免的一线“三联强化”模式，被视为突破现有疗效瓶颈、实现机制互补的关键路径。
多项旨在评估“靶免化”协同效应的一线临床研究已初步披露了积极结果。在2025年ESMO ASIA大会上，中山大学肿瘤防治中心阮丹云教授公布了君实生物CLDN18.2 ADC药物JS107联合特瑞普利单抗+XELOX一线治疗不可切除或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌的I期数据。在CLDN18.2高表达人群（≥40% 2+）中，ORR达86.7%，疾病控制率（DCR）达100%，中位PFS11.14个月；在此前的TranStar102研究[28]中，北京大学肿瘤医院沈琳教授团队公布了创胜集团抗CLDN18.2单抗Osemitamab（TST001）联合纳武利尤单抗+CAPOX一线治疗的长期随访数据，在CLDN18.2高表达人群（40% 2+）中，ORR为68%，中位PFS达16.6个月，中位缓解持续时间达18.0个月；此外，奥赛康生物抗CLDN18.2单抗ASKB589联合替雷利珠单抗+CAPOX一线治疗数据显示[29]，在CLDN18.2高表达亚组中，中位PFS达15.01个月，18个月生存率达73.0%；在CLDN18.2中/高表达全人群中，确认的客观缓解率达76.1%。这种整合抗CLDN18.2药物的“三联强化”模式，通过靶向治疗与免疫治疗的机制互补及对肿瘤免疫微环境的重塑，发挥协同增效作用，有望进一步提升晚期胃癌一线的生存获益上限，其确切的临床获益转化仍待后续大规模III期研究的确证。
2.3 FGFR2b靶点：单抗遗憾折戟，ADC接力破局
作为继HER2、CLDN18.2之后备受瞩目的潜力靶点，FGFR2b在2025年的单抗疗法探索中遗憾折戟，其研发历程为胃癌靶向药物的临床转化提供了深刻的警示与启示。在2025年ESMO会议上，安进公布了FORTITUDE-101 III期研究的最终分析结果[30]。尽管在该研究的中期分析阶段，Bemarituzumab联合化疗组的中位OS显著获益（17.9个月 vs 12.5个月, HR=0.61, P=0.005），但随着随访时间延长，最终分析显示生存获益幅度显著收窄，两组中位OS分别为14.5个月和13.2个月（HR=0.82, 95%CI 0.62-1.08），未达统计学显著差异。Bemarituzumab作为阻断型抗体，需要较高剂量（≥10 mg/kg）以维持疗效，这导致了严重角膜毒性（如干眼症、角膜炎）发生率显著增加，且随治疗时间延长呈现蓄积效应，限制了长期用药的耐受性和生存获益转化。数据显示，Bemarituzumab组高达33%的患者报告了≥3 级治疗相关的视力下降，尽管多数眼毒性事件在随访中可得到缓解，但其蓄积效应严重限制了患者的长期依从性。联合组中研究药物的中断率与撤销率分别高达52%和24%，远高于单纯化疗组的12%和1%。更遗憾的是，另一项评估Bemarituzumab、纳武利尤单抗及化疗‘三联方案’的1b/3期临床研究FORTITUDE-102[31]，也因期中分析显示疗效未达预设阈值，根据资料监查委员会的建议提前终止。
单抗的折戟并未否定FGFR2b作为胃癌重要靶点的价值，反而催生了ADC药物的快速崛起。与单抗不同，FGFR2b ADC（如BG-C137、HDM2020等）利用抗体的靶向定位将毒素精准递送至肿瘤细胞内，无需高剂量阻断信号通路即可发挥杀伤作用。初步临床数据显示，FGFR2b ADC在显著低于单抗起效剂量（如4-6 mg/kg）下即可获得优异的客观缓解，且未观察到严重的眼部毒性，展现出更宽的治疗窗口。此外，ADC药物利用“旁观者效应”有望覆盖FGFR2b低表达或异质性表达人群，克服单抗仅限高表达人群（约16%）[32]的局限。2025年，多款FGFR2b ADC药物已进入注册临床研究阶段，有望承接单抗未竟之路，成为该靶点的真正破局者。
2.4 免疫治疗：双抗确立全人群获益，化免+抗血管生成三联疗法生存争议
2025年ESMO大会披露了COMPASSION-15 III期研究的最终结果[33]，在中位随访长达33.9个月的背景下，卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）联合化疗在全人群中展现了持久且显著的生存优势：中位OS达到13.9个月（对照组11.1个月），HR低至0.61（P<0.001），且安全性特征稳定，未发现新的长期毒性信号。尤为亮眼的是，该方案不仅在PD-L1 CPS≥5的优势人群中实现了死亡风险减半（HR=0.49），更在传统免疫治疗获益有限的低表达人群（CPS<5）中展现出确切的生存改善（HR=0.76）。除此之外，PD-L1/TGF-β双功能融合蛋白SHR-170的III期研究也公布了结果[34]，根据2025年ESMO Asia大会披露的亚组数据，在PD-L1 CPS≥1的晚期胃癌人群中，SHR-1701联合方案的中位OS为16.7个月（对照组10.3个月），其OS HR降至0.57，除此之外，在包含肝转移、腹膜转移或弥漫型病理等预后极差特征的亚组分析中，高危全人群OS HR达0.62。在安全性维度，该方案通过抑制TGF-β通路展现了独特的骨髓保护效应。在临床更关注的3 级及以上重度血液学毒性方面，SHR-1701组血小板减少发生率显著降至19.2%（对照组27.9%），中性粒细胞减少发生率也降至12.0%（对照组16.0%）。二代免疫方案通过协同阻断多重免疫逃逸路径，不仅进一步突破了生存获益瓶颈，且可实现额外的安全性收益。
此外“化免联合抗血管生成”的一线三联模式引发了学界对‘生存转化’的深度反思：抗血管生成药物带来的高缓解率能否在确保安全性的前提下，最终转化为总生存的长期结果。尽管多项II期单臂研究如SBAGA研究[35]（化免联合贝伐珠单抗生物类似药IBI305）及呋喹替尼联合化免转化方案[36]在初步探索中展现了较好的临床疗效，通过对肿瘤微环境的深度重塑实现了极高的客观缓解率与转化治疗成功率，另一方面，大规模Ⅲ期LEAP-015研究[37]的研究结果显示：帕博利珠单抗联合仑伐替尼及化疗显著改善了PFS（CPS≥1：7.3个月 vs 6.9个月，HR=0.75, P=0.0012）和ORR（59.5% vs 45.4%），但在最终分析中，试验组中位OS（CPS≥1：12.6个月 vs 12.9个月，HR=0.84, P=0.0244）未能跨越预设的统计学优效性边界。此外，联合组3 级药物相关不良事件发生率显著升高（65% vs 49%），5级事件占比亦高于对照组（5% vs < 1%）。如何减少毒性负荷，确保近期获益向长效生存转化，仍是该策略日后亟需突破的瓶颈。
3 二线及后线治疗——路径演进，多维突围
在晚期胃癌二线及后线治疗领域，2025年见证了细胞治疗、强效ADC及新型双特异性抗体的引入，通过多元的技术路径为多线治疗后胃癌患者带来显著生存获益。
长期以来，CAR-T疗法虽在血液瘤中屡创奇迹，但在实体瘤领域却始终面临免疫微环境抑制与靶点特异性差的挑战。2025年ASCO会议上，由北京大学肿瘤医院牵头的关键性II期确证性随机对照研究（CT041-ST-01）公布结果[38,39]。该研究纳入了既往接受过至少二线治疗失败、且CLDN18.2表达阳性（IHC强度 2+且阳性比例 ≥40%）的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者（N=156）。意向性分析结果显示，Satri-cel组的中位无进展生存期达3.25个月，较研究者选择的治疗组（包括纳武利尤单抗或化疗等）的1.77个月实现了较大提升，其HR仅为0.37（95%CI 0.24-0.56, P<0.0001），部分末线患者甚至实现了持续超过一年的深度缓解，其整体安全性也在临床可监测与可管理的范围内。随着安全性管理流程的成熟以及NDA申请的正式提交，CT041不仅标志着中国创新药在细胞治疗领域的领跑地位，更将一种“一次性输注、长期获益”的全新治疗模式正式带入临床实践。目前，CT041在胃食管腺癌中的应用版图正由末线挽救向全病程管理延伸，其在术后辅助治疗与一线序贯治疗中的相关临床试验正稳步推进。
针对HER2阳性胃癌二线治疗，全球III期 DESTINY-Gastric04研究结果显示[40]，在曲妥珠单抗经治失败的患者中，T-DXd对比既往标准方案（雷莫西尤单抗联合紫杉醇）显著延长了中位总生存期（14.7个月 vs 11.4个月, HR=0.70, P=0.0044），并将确认的客观缓解率由29.1%提升至44.3%。与此同时，针对既往曲妥珠单抗治疗失败的二线及以后（2L+）患者，KC-WISE III期研究显示[41]，新型双抗KN026联合化疗对比单纯化疗，使患者的中位OS实现了从11.5个月向19.6个月的飞跃（HR=0.29）。
针对CLDN18.2靶点的其他创新药物在后线治疗上也取得了重要进展。2025年7月，Nature Medicine同期披露了两项标志性成果，由沈琳教授团队领衔的IBI343[42]在经治且CLDN18.2高表达（2+/3+≥75%）的晚期胃癌患者中实现了29%的ORR和5.5个月的中位PFS；由徐瑞华教授团队领衔的SHR-A1904[43]则在既往多线治疗失败且CLDN18.2中/高表达（2+/3+ ≥ 50%）的人群中，其8.0 mg/kg剂量组展现出25%的ORR与5.8个月的中位PFS。此外，针对既往PD-1抑制剂治疗失败且CLDN18.2表达≥40%（2+/3+）的后线人群，2025年ESMO大会披露的随机II期研究[44]显示，RC118（ADC）联合RC148（PD-1/VEGF双抗）相比RC118联合特瑞普利单抗展现了显著获益：其ORR达52.4%（vs 33.3%），DCR达95.2%（vs 66.7%），且中位PFS尚未达到（vs 4.3个月, HR=0.39）。双特异性T细胞衔接器ASP2138通过构建“免疫突触”直接诱导T细胞对肿瘤进行非MHC限制性杀伤，并在I/Ib期研究中证实了良好的安全性与疗效[45,46]。此外，SKB315[47]、BA1301[48]、ATG-022[49]等针对CLDN18.2的新型ADC药物在后线人群中报告了30%至40%的ORR，进一步证实了CLDN18.2作为晚期胃癌后线精准治疗靶点的有效性。
针对三线及以后多线难治性患者，INTEGRATE IIb研究提供了重要循证参考[50]。虽然主要终点OS未达统计学优效性（5.9个月 vs 6.3个月），但瑞戈非尼联合纳武利尤单抗组在缓解率（7.4% vs 2.6%）及获益持续时间（9.5个月 vs 5.6个月）上相比化疗组表现更优。尤其是12个月时14%的疾病控制率（对照组为0%）以及生活质量的显著改善（HR=0.74），为后续探索更有效的非化疗联合策略提供了一定依据。
4 转化研究与未来挑战
面对2025年众多临床研究的突破，我们在欢欣之余更需保持冷静的理性思考。治疗手段的丰富虽然极大地改善了患者预后，但也使临床决策面临前所未有的复杂性。当患者同时表现出HER2、CLDN18.2或PD-L1等多种靶点的共表达时，如何在一线治疗中精准界定优势驱动基因，科学权衡是优先选择靶向联合、免疫联合亦或是ADC介入，是目前亟待解决的临床难题。同时，随着ADC药物及双特异性抗体等强效药物向一线及围手术期前移，耐药后的后线治疗路径尚缺乏高级别循证医学证据支持，耐药机制的复杂性（如抗原下调、内吞障碍或载荷耐药等）也对后续治疗的接续提出了更高要求。尤为值得关注的是，实体瘤CAR-T疗法虽已取得实质性突破，但其作为一种“活药物”，在临床应用中仍面临诸多挑战：如何通过转化研究克服肿瘤微环境的免疫抑制以实现持久缓解？如何优化预处理方案与安全性管理以降低治疗门槛？这些问题决定了细胞治疗能否从少数人的“最后希望”转变为更广泛的常规治疗手段。未来的胃癌诊疗不能仅满足于基于单一标志物的药物匹配，而应借助于多组学分析与人工智能病理技术，深度解析肿瘤微环境的异质性与演化规律。胃癌的精准治疗正从单纯的药物叠加迈向基于肿瘤生物学特征的立体化、全程化管理新阶段，这对临床医生的全局视野与决策能力提出了新的挑战。
参考文献
References
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编辑：Lagertha
审核：沈琳教授
来源：肿瘤界
