【摘要】 肿瘤类器官作为一种具有自我更新和自组装能力的三维立体样模型，因在组织病理特征、分子特征、药物敏感度等均与源肿瘤具有较高的一致性，已广泛应用于肿瘤相关研究。2024年肿瘤类器官研究领域取得了一系列突破性进展，为肿瘤精准治疗、新药研发和其他科学研究等提供了新的视角。本文旨在基于2024年度国内外发表的重要研究成果，系统总结肿瘤类器官领域的研究进展。
【关键词】 肿瘤类器官；精准治疗；新药研发
癌症已成为世界范围内主要的公共卫生问题，随着其病例数的不断增加，加剧了肿瘤治疗负担[1]。类器官是一种模拟人体内器官结构和功能的三维细胞培养的器官类似物。基于患者肿瘤组织或恶性积液等样本，可在体外适宜条件下培养形成肿瘤类器官，因其是由干细胞或祖细胞衍生而来，能精确模拟原始器官的结构和生理功能，对探索肿瘤的发生、发展机制以及检测肿瘤药物敏感性具有重要作用。随着研究的深入，许多不同类型的肿瘤类器官相继被构建，包括肝癌、肾癌、脑癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌和唾液腺癌等[2]。肿瘤类器官已在生物医药等领域展示出广泛的应用价值，也成为国内外重大疾病诊疗新技术研发与应用中的重要布局方向[3]。在前期基础上，2024年肿瘤类器官研究领域取得了一系列突破性进展，为精准肿瘤学发展贡献了持续动力，且为肿瘤研究提供了新的解决方案。本文旨在基于2024年度国内外发表的重要研究成果，从功能性精准医学应用、新药研发应用、肿瘤类器官2.0、新技术与新方法开发等方面，系统总结肿瘤类器官领域的研究进展，以期为肿瘤类器官技术的发展与应用奠定理论基础。
1 基于肿瘤类器官的功能性精准医学应用
1.1 肿瘤类器官功能性检测概述与专家共识/指南制订
肿瘤精准治疗时代，除了肿瘤分子分型指导肿瘤精准诊疗外，基于肿瘤组织的功能性检测也成为指导患者精准治疗的重要手段。功能性检测是指在体外构建的包括肿瘤类器官在内的患者替身基础上进行的药物敏感性测试。通过综合分析功能性检测结果、其他检查数据以及患者的整体情况，可以为患者的治疗提供指导。近年来，由于培养技术较成熟、培养周期短、通量相对较高等优势，肿瘤类器官在临床中的应用越来越广泛，相关的专家共识或指南也逐渐增多。2024年，业内陆续发布多个与肿瘤类器官相关的专家共识和指南，包括《难治性肺癌中国专家共识》[4]、《中国经内镜消化系统常见恶性肿瘤组织取样及类器官培养专家共识》[5]、《Building consensus on the application of organoid-based drug sensitivity testing in cancer precision medicine and drug development》[6]、《子宫颈癌类器官规范化建立及临床转化应用探索专家共识（2024年版）》[7]等。其中，《难治性肺癌中国专家共识》将利用类器官药物敏感性检测与高通量药物筛选列为Ⅱ级证据、中等推荐。
1.2 不同类型肿瘤基于肿瘤类器官的临床队列研究
2024年度国内外多个研究团队在不同类型肿瘤中开展了基于肿瘤类器官的功能性检测的临床队列研究，系统分析了肿瘤类器官的药物敏感性与患者实际药物响应之间的关联性。
1.2.1 胰腺癌 Boilève等[8]开展了一项研前瞻性研究，纳入了87例胰腺癌患者，通过对患者肿瘤组织进行体外类器官培养，成功为54例患者构建了类器官模型，并对其进行了25种抗肿瘤化疗药物的敏感性检测。在34例具有完整临床随访资料的患者队列中，肿瘤类器官的药物敏感性与患者的临床用药响应一致性高达31例，敏感度为83.3%，特异度为92.9%。结果表明，患者可以从其配对肿瘤类器官的药物敏感性检测中显著获益。基于此，该团队计划开展前瞻性、多中心临床试验ORGANOTREAT-02，以进一步评估肿瘤类器官功能性检测在指导晚期胰腺癌治疗中的应用效能。Nicolson等[9]在另一项研究中纳入了95例胰腺癌患者，利用加权最近邻分析方法，结合曼哈顿距离指数分析了肿瘤类器官的药物敏感性与标准化疗方案临床响应性之间的相关性。结果表明，肿瘤类器官药物敏感性与患者实际用药匹配度较高的患者，在糖类抗原19-9降至正常率（匹配良好时60%降至正常，匹配不良时29%降至正常）、淋巴结降期比例（匹配不良后33%为N0期，匹配良好后69%为N0期）、中位无复发生存时间（匹配不良和匹配良好分别为8.5、15.9个月）以及中位总生存时间（匹配不良和匹配良好分别为19.5、30.3个月）等方面均获得了更显著的临床获益（均P＜0.05）。
1.2.2 结直肠癌 Thng等[10]利用结直肠癌患者的原发灶与转移灶建立类器官，并运用类器官的药物敏感性数据建立二次表型优化平台进行双药组合方案筛选，为多种药物组合方案的合理选择奠定基础。Smabers等[11]针对结直肠癌类器官及临床标准化疗方案建立了五步法优化药筛体系。具体步骤包括去除乙酰半胱氨酸以减少奥沙利铂耐药偏移，测试基于ATP的CellTiter-Glo检测与荧光图像检测的相关性，计算生长速率指数，应用双向模型拟合药物反应曲线，以及在联合用药中应用固定或比例浓度设计。结果表明，针对FOLFOX、FOLFIRI等联合用药方案，优化后的药筛方法浓度梯度显示出与患者临床病灶缩小比例具有较高相关性。该研究不仅完善了药物筛选的流程，还为其他肿瘤肿瘤类器官药筛提供了重要参考。
1.2.3 胃食管癌 Zhao等[12]构建了57例胃癌患者来源的肿瘤类器官，并对其中12例患者进行了类器官药物敏感性结果与临床疗效的一致性评估。结果发现，11例患者的药物响应性与其类器官药物敏感性结果一致，一致率达到91.7%。Schmäche等[13]采集了120例局晚期食管-胃结合部腺癌患者新辅助化疗前的活检组织建立类器官，对26例符合条件的肿瘤类器官进行与患者新辅助化疗方案一致的药物敏感性检测。结果表明，肿瘤类器官对5-氟尿嘧啶单药及FLOT方案的敏感性与患者新辅助治疗后病理响应性明显相关。根据肿瘤类器官药物敏感性结果预测患者接受FLOT方案治疗的准确性较高，受试者工作特征曲线分析的曲线下面积达0.994。
1.2.4 乳腺癌 Yu等[14]针对拟接受新辅助治疗的人表皮生长因子受体-2阳性乳腺癌患者，开展了一项前瞻性、随机对照Ⅱ期临床试验，探索基于患者来源的肿瘤样细胞簇（patient-derived tumor-like cell cluster，PTC）药物敏感性结果指导患者新辅助治疗的效果。结果表明，相比对照组（n＝42，医生选择的治疗方案），新辅助治疗组（n＝44，基于PTC药物敏感性结果指导的治疗方案）在病理完全缓解率（65.9%∶42.9%，HR＝0.388，P＝0.033）和客观有效率（90.9%∶71.4%，HR＝0.250，P＝0.027）方面均表现出显著提升。Ye等[15]利用乳腺癌患者新辅助治疗后62例手术样本的类器官形成潜能（organoid forming potential，OFP）指标，评估乳腺癌新辅助系统治疗的效果。其中24例被归类为OFP-Ⅰ类（具有长期活跃的类器官生长），19例被归类为OFP-Ⅱ类（在3周内具有稳定的类器官增长），19例被归类为OFP-Ⅲ类（无类器官形成）。结果表明，OFP-Ⅰ类患者的无病生存率均显著差于OFP-Ⅱ类和OFP-Ⅲ类（均P＜0.05），且OFP-I类或OFP-Ⅱ类患者的类器官均很好地保持了其亲本肿瘤的生物学特征，且对新辅助治疗中使用的药物具有耐药性。
1.2.5 肝胆肿瘤 Zhu等[16]建立了64例中国人群肝胆肿瘤类器官模型，这些模型在基因组学、转录组学、染色质可及性、病理分子等方面与原始肿瘤组织保持较高的一致性。利用这些肿瘤类器官，该研究团队对301种化合物进行了高通量药物敏感性筛选。通过结合药物敏感性数据与基于基因组、转录组、表观遗传学的基因组学数据进行分析，发现RUNX1启动子突变与一组药物敏感性相关，并挖掘出瑞戈非尼等药物疗效预测的基因印记。Yang等[17]则基于144例肝癌患者的肿瘤组织，构建了399个肝癌类器官，通过运用多组学数据、药物敏感性测试结果和机器学习模型，开发了一种肝癌药物敏感性分子分型方法。该研究深入分析了c-Jun在肝癌耐药性中的关键作用，并结合14例患者的临床治疗数据，验证了类器官药物敏感性测试在预测患者对靶向药物治疗反应方面的有效性。
1.2.6 非上皮性肿瘤 Al Shihabi等[18]从126例肉瘤患者的样本中建立了194例类器官，涵盖24种肉瘤亚型。通过利用处于临床及临床前各阶段的＞400种化合物进行高通量药物筛选，研究团队发现，在经过≥10种化合物筛选的92个类器官中，有80.4%对≥1种药物具有显著响应。尽管研究仅对8例患者的肿瘤类器官药物敏感性与治疗效果进行了比较，但初步结果已表明，类器官的药物敏感性与患者的治疗响应具有较高的一致性。Fang等[19]建立了恶性腹膜间皮瘤类器官模型，并进行了体外药物敏感性测试。5例具有临床随访资料的患者均接受了培美曲塞＋顺铂方案治疗，通过综合考量患者的糖类抗原125结果、计算机断层扫描影像图像及总生存时间。结果表明，类器官体外药物敏感性检测结果与患者临床响应保持高度一致。April-Monn等[20]在其研究中利用已冻存组织样本建立了8例高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤类器官模型，通过采用临床神经内分泌肿瘤的标准治疗药物顺铂或替莫唑胺进行类器官药物敏感性检测，结果同样表明，类器官药物敏感性与临床患者应答匹配度高。
1.2.7 儿童肿瘤 Acanda De La Rocha等[21]开展了基于患者来源肿瘤类器官的功能性药物敏感性检测在复发儿童肿瘤中干预性、前瞻性临床试验，入组了25例复发或难治性实体瘤或血液系统肿瘤患者，其中21例患者进行了功能性药物敏感性检测，20例患者完成了基因分型检测。在14例接受干预治疗的患者中，6例接受了功能性药物敏感性检测指导治疗的患者，其无病生存时间和有效率均高于其他8例未接受指导治疗的患者，为未来前瞻性大样本队列研究提供了证据支持。
1.2.8 平行临床试验 Shang等[22]在伴随开展Keystone-001临床试验过程中，基于单细胞转录组分析发现TRGC2+NKT细胞与食管癌新辅助治疗疗效具有相关性，因此研究者利用4例食管鳞癌患者的肿瘤类器官与分离后的TRGC2+或TRGC2-NKT细胞共培养，发现TRGC2+NKT杀伤类器官的能力更强。Logun等[23]在开展双靶点嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）[表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）-IL13Rα2 CAR-T]治疗复发脑胶质瘤的Ⅰ期研究中，对6例患者的肿瘤类器官与自体CAR-T进行共培养，结果发现CAR-T可降低靶抗原并促使类器官肿瘤细胞裂解，且肿瘤类器官中细胞因子释放模式也与患者脑脊液中的类似，这表明肿瘤类器官可作为一种实时评估CAR-T活性的平台。
2 肿瘤类器官在药物研发中的应用
临床前研究是药物研发中的重要环节，相比传统的肿瘤细胞系，肿瘤类器官因与患者原始肿瘤特征一致性高，成为近几年新药研发领域的“新宠”。尤其《FDA现代化法案2.0》关于允许和鼓励替代动物试验的非临床试验方法的发展和应用发布后，肿瘤类器官在药物研发中的应用将显著增加。
2.1 新药发现
首个基于结直肠癌肿瘤类器官对＞500个双靶点双特异性抗体（以下简称双抗）成功筛选到的抗肿瘤双抗药物MCLA-158（petosemtamab）在2024年迎来新进展。相继启动2项Ⅲ期临床试验，NCT06496178评估petosemtamab单药与医生选择单药方案对不可治愈性的、转移/复发头颈鳞癌患者的疗效；NCT06525220评估petosemtamab单药与petosemtamab联合帕博利珠单抗在一线治疗复发/转移性程序性死亡受体配体1（programmed death-ligand 1，PD-L1）＋头颈鳞癌患者中的药效与安全性，提示基于肿瘤类器官的药物筛选在新药研发中具有重要价值[24]。Yang等[17]在近400例肝癌类器官样本库中挖掘出c-Jun通过JNK与β-catenin细胞通路导致仑伐替尼耐药，开发了靶向c-Jun和成纤维细胞生长因子受体的化合物PKUF-01，并在216例肝癌类器官中验证其药效，发现PKUF-01治疗肝癌的疗效较仑伐替尼高11.4%，提示具有使更多患者获益的可能性。Boretto等[25]基于结肠类器官与基因编辑技术，验证了FBXW7突变通过降低人结肠类器官中的表皮细胞生长因子依赖性导致对EGFR/MAPK通路抑制剂的依赖，随后利用11例FBXW7突变与51例野生型的结直肠癌患者肿瘤类器官进行了药物敏感性筛选，通过与临床panitumumab和西妥昔单抗用药随访验证其作用机制。Dilly等[26]在探究胰腺癌对鼠类肉瘤病毒癌基因（KRAS）抑制剂的耐药机制研究中，利用20例KRAS G12D突变的胰腺癌类器官样本进行了MRTX1133（KRAS G12D抑制剂）的有效性验证，结果发现，MRTX1133在多个几乎完全耐药的肿瘤类器官样本中展示出较好的药效。Harter等[27]利用患者来源的小肠类器官与肿瘤类器官以及免疫细胞，同时评价T淋巴细胞双抗药效以及非肿瘤靶向毒性，证实正常肠道类器官与肿瘤类器官的靶点表达与人体一致，并在14例肠类器官队列中评估了不同靶点T淋巴细胞双抗的毒性，捕捉传统模型无法预测的毒性以及患者间个体差异。
2.2 老药新用
Mao等[28]成功建立了基于人结直肠癌类器官模型的体外药物疗效评价平台，采用“老药新用”及计算机药物设计策略对335个小分子药物进行了筛选，通过2轮体外筛选结合组学数据分析，获得了多种具有潜在结直肠癌治疗价值的有效候选药物。
3 肿瘤类器官2.0
斯坦福大学的Polak等[29]在Nature Reviews Cancer发表关于肿瘤类器官2.0的综述文章，系统概述了肿瘤类器官模型如何模拟肿瘤微环境中重要的免疫特征，以及肿瘤类器官2.0在精准治疗中的应用。肿瘤免疫类器官包括重组免疫类器官和天然免疫类器官2个大类，重组免疫类器官通常将间质细胞、上皮细胞、免疫细胞等进行重组混合培养，免疫细胞可包括肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage，TAM）、外周血单个核细胞、细胞毒性T淋巴细胞、自然杀伤细胞。重组法构建的免疫类器官可以保留免疫及间质等细胞组分，但打破了原有组织的空间分布。天然免疫类器官则可以通过气液界面类器官模型及器官型肿瘤微球等方法实现，然而该方法受限于大样本肿瘤内的空间异质性，且通量较小。肿瘤类器官2.0构建可通过3D打印、微流控芯片等多种方法实现，真实还原肿瘤微环境与药物敏感度，可有效评估免疫检查点抑制剂等免疫药物疗效。
3.1 构建方法
Shan等[30]通过声学虚拟3D支架（AV-Scaf）方法成功构建肿瘤类器官-免疫细胞共培养体系。AV-Scaf通过产生聚焦声涡旋，促进肿瘤细胞在焦平面聚集，与传统Matrigel培养方法相比，AV-Scaf与免疫细胞相互作用，免疫特性表现出高度活化状态。Zhang等[31]将癌症相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblasts，CAF）、肺癌类器官及肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TILs）通过微流控方法重组构建肺癌类组装体（lung cancer assembloid，LCA），该方法保留了原始组织的免疫微环境特性，7例患者的LCA对靶向药、化疗药、免疫联合药物等药物敏感性与临床响应高度一致，准确率达100%。Liu等[32]构建了超疏水微阵列芯片（MoSMAR-chip），通过结合自动化单细胞与类器官分发模块，建立了重组性免疫共培养模型，用于评价免疫药物的疗效，并通过单细胞测序技术，进一步详细分析了免疫微环境变化的动态响应机制。Li等[33]利用该方法进一步开展临床验证，通过死亡肿瘤细胞比例评估免疫检查点抑制剂单药或联合化疗的疗效，发现在具有随访资料的9例患者中，免疫共培养模型的敏感性预测与临床一致性较高。
3.2 共培养细胞类型
Kabiljo等[34]建立了肠癌类器官、CAF、TAM共培养体系，该体系中单核细胞部分分化成为巨噬细胞。用临床标准治疗方案FOLFOX处理该共培养体系，会引起巨噬细胞激活进而导致肿瘤类器官的吞噬活性，模拟真实生理微环境。Yin等[35]基于PTC技术将上皮肿瘤、内源性间质细胞与免疫细胞共培养，发现药物敏感性结果预测化疗/靶向药的临床疗效准确性可达89%，通过细胞活力值与γ干扰素可进一步预测程序性死亡受体1/PD-L1免疫药物疗效。Tabe等[36]利用诱导多能干细胞来源的间质与内皮细胞以及THP-1细胞系来源的巨噬细胞，建立了多细胞组分的胰腺癌类器官模型，并发现TAM的加入会进一步提高类器官的存活时间进而导致耐药，与临床保持一致。
4 肿瘤类器官研究新技术和新方法
4.1 肿瘤类器官技术开发
4.1.1 样本来源 大多肿瘤类器官的建立常受限于对新鲜临床样本的依赖，且不同类型肿瘤组织的培养难度也存在差异。Chen等[37]建立了利用冻存肿瘤组织样本进行肿瘤类器官培养的体系，培养成功率高达95.2%，结合临床随访信息可扩展已有样本库的可用性，并为耐药患者的高通量药物筛选提供了新的途径。Viergever等[38]则采用无创手段，从尿液样本中培养出膀胱癌类器官，这些类器官在基因组和药物敏感性上与传统组织来源的类器官保持高度一致。Hu等[39]基于宫颈癌前病变及癌组织构建了类器官生物样本库，较好的保留了原始肿瘤组织的基因组与转录组特性，更重要的是保留了人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）基因组，为HPV相关疾病研究及个性化治疗提供重要平台。Fisch等[40]基于186例头颈鳞癌患者的198个样本进行类器官培养，研究发现，相对于样本及时处理组，样本延迟处理对类器官建立的成功率无显著影响，且肿瘤细胞含量＞30%的样本培养类器官成功率达77%。
4.1.2 细胞外基质 细胞外基质是肿瘤微环境的重要组分，对肿瘤类器官培养成功率及肿瘤特性的真实模拟具有重要影响。LeSavage等[41]设计并制备了模拟胰腺癌肿瘤细胞外基质的基质材料，在刚性材料中培养的患者来源肿瘤类器官对几种临床治疗方案展示出耐药性，与体内报道一致，在刚性环境中透明质酸与CD44受体相互作用增强了药物外排转运体的表达，为靶向肿瘤微环境中细胞外基质介导的肿瘤耐药提供了新的策略。Song等[42]开发制备了癌旁宫颈组织来源的细胞外基质，这种细胞外基质与Matrigel相比具有更高比例的胶原纤维，培养出的肿瘤类器官在转录组水平与肿瘤组织具有更高的相似性。在宫颈鳞癌的药物敏感性方面，耐药组的半抑制浓度更为准确，从而提高了药物耐药性的预测准确性，增强了对耐药患者的识别能力。
4.2 微生理系统培养法
4.2.1 肿瘤-正常组织微生理系统 Lorenzo-Martin等[43]通过结合光刻技术和微流控芯片技术，成功构建了模拟患者结肠肿瘤的“迷你结肠”模型。该模型不仅包含肠癌细胞、CAF和TILs，且能真实评估抗肿瘤药物的长期药效，并探索CAF在肿瘤侵袭中的作用机制。Suva等[44]建立了胶质瘤类器官与正常大脑皮质类器官共培养系统，该共培养系统包含了肿瘤细胞与多种神经胶质细胞，并观察到报告蛋白与内源性mRNA等通过外泌体方式从肿瘤向非肿瘤的迁移，高度还原了患者肿瘤微环境的细胞多态性以及细胞间的相互作用，为肿瘤的研究提供了高仿真研究模型。Kheiri等[45]建立多层微流控平台ReSCUE，用于生成大小均匀、形状可控且可转移的类器官模型，为肿瘤侵袭分析、抗体药物偶联物的旁观者效应研究等提供强有力的工具。
4.2.2 血管化微生理系统 Maulana等[46]开发了乳腺癌芯片，整合内皮屏障探究灌流免疫细胞向肿瘤的迁移与浸润，通过图像分析与细胞因子释放等评估CAR-T治疗的效果，证实了患者来源类器官用于验证药物的有效性。Ko等[47]开发了患者来源肿瘤类器官的血管化微流控芯片模型，肿瘤微环境成分与患者肿瘤样本保持高度一致，通过血管密度、出芽长度及类器官面积等指标可以有效评估抗血管生成药物以及靶向联合药物的效果。Lee等[48]构建了网格化肿瘤类器官血管化芯片，血管化可形成灌流通道，通过荧光成像评价类器官面积，最终评估药效。
4.3 类器官成像分析方法
肿瘤类器官具有的多种异质性细胞类型对其成像分析很重要，对微环境解析、药物处理动态变化等可提供多维度可视化信息。
4.3.1 荧光成像 Alieva等[49]开发了免疫共培养3D成像分析工具，通过多色活细胞荧光标记与成像，评估肿瘤类器官死亡动态过程，解析T淋巴细胞在杀伤肿瘤细胞中的行为，进而提升细胞治疗中药效的评价工具。
4.3.2 无标记成像方法 传统的病理学鉴定需要较多的处理流程，包括细胞固定、切片、染色等，过程复杂且时间长，无法对类器官动态变化实时检测。Roh等[50]开发了无标记多光子成像平台，利用无标记自发荧光多倍频显微镜在1 040 nm激光下进行内源性信号采集与分析，预测模型与磷酸化组蛋白H2AX的免疫组织化学相关性较高，为3D肿瘤类器官DNA损伤的无标记快速预测提供了方法。Sarri等[51]基于受激拉曼组织学技术在无标记、无破坏的情况下提供类器官的生长监测，通过受激拉曼散射显微镜收集CH2与CH3之间的化学键振动频率，还原真实组织病理学苏木素-伊红染色信息。
4.3.3 人工智能图像算法 Ferreira等[52]建立了肿瘤类器官与免疫细胞共培养的深度学习人工智能图像算法OrganoIDNet，通过分析明场图像中类器官的大小来实时评估化疗/免疫药物的药效。
4.4 肿瘤类器官的空间组学分析
空间转录组技术在解析组织微环境方面展现出显著优势，尤其是在类器官这类三维培养体系中，传统的组织切片方法由于无法提供足够的细胞数量而不再适用。Ma等[53]针对原代来源的类器官开发了一种层压类器官空间分辨转录组技术，该技术有效地保留了单个类器官中的多数细胞类型和上皮结构，为研究肿瘤异质性的空间组学提供了一种重要的参考方法。
5 总结与展望
肿瘤类器官作为生物医学研究中的一个新兴领域，2024年在多个维度上取得了显著进展，其不仅作为患者的体外模型，在个性化精准医疗和新药研发中显示出巨大的应用潜力，而且在众多科学研究中被广泛用作研究工具。尽管存在一定的局限性，肿瘤类器官的研究和应用前景仍充满希望。未来通过与微流控芯片技术、人工智能以及自动化等多学科技术的交叉融合，将进一步拓宽肿瘤类器官的应用范围，推动该领域的发展。
通信作者：高静，E-mail：gaojing_pumc@163.com
谭景云和兰坚强为并列第一作者
作者简介
高静 教授
北京大学深圳医院、肿瘤内科、临床研究院
研究员、博士生导师、博士后合作导师
专长：抗肿瘤新药、新技术的临床转化研究与临床研究管理
《肿瘤综合治疗电子杂志》编辑部主任、副主编
深圳市卫健委能教中心，兼职教授
CSCO理事；在CSCO、中国抗癌协会、广东省精准医学应用学会、深圳市医学会、北京癌症防治学会等近20个专委会担任副主委、常委或委员
发表SCI论文60余篇，授权发明专利3项，出版专著4部，撰写诊疗共识1部，推动临床转化研究10余项
获中华医学科技奖一等奖、中国抗癌协会科技奖一等奖、华夏医学科技奖一等奖/二等奖，等
北京市卫生系统高层次卫生技术人才、深圳市高层次人才
参考文献
[1] 王裕新，潘凯枫，李文庆．2022全球癌症统计报告解读[J/CD]．肿瘤综合治疗电子杂志，2024，10（3）：1-16．
[2] 崔巍，雷颖，康克清，等．类器官在肿瘤研究中的应用进展[J/OL]．临床与实验病理学杂志，2024：1311-1315[2024-12-24]．https://doi.org/10.13315/j.cnki.cjcep.2024.12.013．
[3] 姜珊，宋宇轩，林佳兴，等．肿瘤类器官在膀胱癌生物学研究与无创诊疗中的应用进展[J]．临床泌尿外科杂志，2024，39（12）：1061-1066．
[4] 中华医学会呼吸病学分会．难治性肺癌中国专家共识[J]．中华结核和呼吸杂志，2024，47（4）：301-312．
[5] 中华医学会消化病学分会医工交叉协作组，中国经内镜消化系统常见恶性肿瘤组织取样及类器官培养专家共识（2024，成都）[J]．中华消化内镜杂志，2024，41（5）：337-350．
[6] XIANG D, HE A, ZHOU R, et al. Building consensus on the application of organoid-based drug sensitivity testing in cancer precision medicine and drug development[J]. Theranostics, 2024, 14(8):3300-3316.
[7] 邱君君，王丽，丁岩.子宫颈癌类器官规范化建立及临床转化应用探索专家共识（2024年版）[J].中国实用妇科与产科杂志，2024，40（7）：720-728．
[8] BOILÈVE A, CARTRY J, GOUDARZI N, et al. Organoids for functional precision medicine in advanced pancreatic cancer[J]. Gastroenterology, 2024, 167(5):961-976.e13.
[9] NICOLSON N G, TANDURELLA J A, WU L W, et al. Patient-derived organoid pharmacotyping as a predictive tool for therapeutic selection in pancreatic ductal adenocarcinoma[J]. Ann Surg, 2024. Epub ahead of print.
[10] THNG D K H, HOOI L, SIEW B E, et al. A functional personalised oncology approach against metastatic colorectal cancer in matched patient derived organoids[J]. NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1):52.
[11] SMABERS LP, WENSINK E, VERISSIMO C S, et al. Organoids as a biomarker for personalized treatment in metastatic colorectal cancer: drug screen optimization and correlation with patient response[J]. J Exp Clin Cancer Res, 2024. 43(1):61.
[12] ZHAO Y, LI S, ZHU L, HUANG M, et al. Personalized drug screening using patient-derived organoid and its clinical relevance in gastric cancer[J]. Cell Rep Med, 2024, 5(7):101627.
[13] SCHMÄCHE T, FOHGRUB J, KLIMOVA A, et al., Stratifying esophago-gastric cancer treatment using a patient-derived organoid-based threshold. Mol Cancer, 2024. 23(1):10.
[14] YU X F, WU X F, WANG C, et al. Patient-derived tumor cell clusters (PTC) guiding-neoadjuvant therapy of HER2-positive breast cancer: a prospective randomized phase Ⅱ clinical trial[J]. J Clin Oncol, 2024, 42(Suppl 16):581.
[15] YE H S, ZHOU D, LI H, et al., Organoid forming potential as complementary parameter for accurate evaluation of breast cancer neoadjuvant therapeutic efficacy[J]. Br J Cancer, 2024, 130(7):1109-1118.
[16] ZHU Y, TANG S, YUAN Q, et al. Integrated characterization of hepatobiliary tumor organoids provides a potential landscape of pharmacogenomic interactions[J]. Cell Rep Med, 2024, 5(2):101375.
[17] YANG H, CHENG J, ZHUANG H, et al., Pharmacogenomic profiling of intra-tumor heterogeneity using a large organoid biobank of liver cancer[J]. Cancer Cell, 2024, 42(4):535-551.e8.
[18] AL SHIHABI A, TEBON P J, NGUYEN H T , et al. The landscape of drug sensitivity and resistance in sarcoma[J]. Cell Stem Cell, 2024, 31(10):1524-1542.e4.
[19] FANG X, SHU L, CHEN T, et al. Organoids derived from patients provide a new opportunity for research and individualized treatment of malignant peritoneal mesothelioma[J]. Mol Cancer, 2024, 23:12.
[20] APRIL-MONN S L, KIRCHNER P, DETJEN K, et al.. Patient derived tumoroids of high grade neuroendocrine neoplasms for more personalized therapies[J]. NPJ Precis Oncol, 2024, 8(1):59.
[21] ACANDA DE LA ROCHA A M. BERLOW N E, FADER M, et al. Feasibility of functional precision medicine for guiding treatment of relapsed or refractory pediatric cancers[J]. Nat Med, 2024, 30(4):990-1000.
[22] SHANG X, XIE Y, YU J, et al., A prospective study of neoadjuvant pembrolizumab plus chemotherapy for resectable esophageal squamous cell carcinoma: the Keystone-001 trial[J]. Cancer Cell, 2024, 42(10):1747-1763.e7.
[23] LOGUN M, WANG X, SUN Y, et al. Patient-derived glioblastoma organoids as real-time avatars for assessing responses to clinical CAR-T cell therapy[J]. Cell Stem Cell, 2024. Epub ahead of print.
[24] HERPERS B, EPPINK B, JAMES M I, et al. Functional patient-derived organoid screenings identify MCLA-158 as a therapeutic EGFR×LGR5 bispecific antibody with efficacy in epithelial tumors[J]. Nature Cancer, 2022, 3(4):418-436.
[25] BORETTO M, GEURTS M H, GANDHI S, et al. Epidermal growth factor receptor (EGFR) is a target of the tumor-suppressor E3 ligase FBXW7[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(12):e2309902121.
[26] DILLY J, HOFFMAN M T, ABBASSI L, et al. Mechanisms of resistance to oncogenic kras inhibition in pancreatic cancer[J]. Cancer Discov, 2024, 14(11):2135-2161.
[27] HARTER M F, RECALDIN T, GERARD R, et al. Analysis of off-tumour toxicities of T-cell-engaging bispecific antibodies via donor-matched intestinal organoids and tumouroids[J]. Nat Biomed Eng, 2024, 8(4):345-360.
[28] MAO Y, WANG W, YANG J, et al. Drug repurposing screening and mechanism analysis based on human colorectal cancer organoids[J]. Protein Cell, 2024, 15(4):285-304.
[29] POLAK R, ZHANG E T, KUO C J. Cancer organoids 2.0: modelling the complexity of the tumour immune microenvironment[J]. Nat Rev Cancer, 2024, 24(8):523-539.
[30] SHAN H, CHEN M, ZHAO S, et al. Acoustic virtual 3D scaffold for direct-interacting tumor organoid–immune cell coculture systems[J]. Sci Adv, 2024, 10(47):eadr4831.
[31] ZHANG Y, HU Q, PEI Y, et al. A patient-specific lung cancer assembloid model with heterogeneous tumor microenvironments[J]. Nat Commun, 2024, 15(1):3382.
[32] LIU C, LI K, SUI X, et al., Patient-derived tumor organoids combined with function-associated ScRNA-Seq for dissecting the local immune response of lung cancer[J]. Adv Sci (Weinh), 2024, 11(31):e2400185.
[33] LI K, LIU C, LI C, et al. An organoid co-culture model for probing systemic anti-tumor immunity in lung cancer[J]. bioRxiv, 2024:2024.06.04.597327.
[34] KABILJO J, THEOPHIL A, HOMOLA J, et al., Cancer-associated fibroblasts shape early myeloid cell response to chemotherapy-induced immunogenic signals in next generation tumor organoid cultures[J]. J Immunother Cancer, 2024, 12(11):e009494.
[35] YIN S, YU Y, WU N, et al., Patient-derived tumor-like cell clusters for personalized chemo- and immunotherapies in non-small cell lung cancer[J]. Cell Stem Cell, 2024, 31(5):717-733.e8.
[36] TABE S, TAKEUCHI K, AOSHIMA K, et al. A pancreatic cancer organoid incorporating macrophages reveals the correlation between the diversity of tumor-associated macrophages and cancer cell survival. Biomaterials, 2025, 314:122838.
[37] CHEN P, ZHOU J B, CHU X P, et al. Establishing a cryopreserved biobank of living tumor tissues for drug sensitivity testing[J]. Bioact Mater, 2024. In Press.
[38] VIERGEVER B J, RAATS D A E, GEURTS V, et al., Urine-derived bladder cancer organoids (urinoids) as a tool for cancer longitudinal response monitoring and therapy adaptation[J]. Br J Cancer, 2024, 130(3):369-379.
[39] HU B, WANG R, WU D, et al. A promising new model: establishment of patient-derived organoid models covering HPV-related cervical pre-cancerous lesions and their cancers[J]. Adv Sci (Weinh), 2024,11(12):e2302340.
[40] FISCH A S, PESTANA A, SACHSE V, et al. Feasibility analysis of using patient-derived tumour organoids for treatment decision guidance in locally advanced head and neck squamous cell carcinoma[J]. Eur J Cancer, 2024, 213:115100.
[41] LESAVAGE B L, ZHANG D, HUERTA-LÓPEZ C, et al., Engineered matrices reveal stiffness-mediated chemoresistance in patient-derived pancreatic cancer organoids[J]. Nat Mater, 2024, 23(8):1138-1149..
[42] SONG H, JIANG H, HU W, et al., Cervical extracellular matrix hydrogel optimizes tumor heterogeneity of cervical squamous cell carcinoma organoids[J]. Sci Adv, 2024, 10(20):eadl3511.
[43] LORENZO-MARTÍN LF, BROGUIERE N, LANGER J, et al. Patient-derived mini-colons enable long-term modeling of tumor-microenvironment complexity[J]. Nat Biotechnol, 2024.
[44] MANGENA V, CHANOCH-MYERS R, SARTORE R, et al. Glioblastoma-cortical organoids recapitulate cell state heterogeneity and intercellular transfer[J]. Cancer Discov, 2024. Epub ahead of print.
[45] KHEIRI S, YAKAVETS I, CRUICKSHANK J, et al. Microfluidic Platform for generating and releasing patient-derived cancer organoids with diverse shapes: insight into shape-dependent tumor growth[J]. Adv Mater, 2024, 36(44):e2410547.
[46] MAULANA TI, TEUFEL C, CIPRIANO M, et al., Breast cancer-on-chip for patient-specific efficacy and safety testing of CAR-T cells[J]. Cell Stem Cell, 2024, 31(7):989-1002.e9..
[47] KO J, HYUNG S, HEO Y J, et al. Patient-derived tumor spheroid-induced angiogenesis preclinical platform for exploring therapeutic vulnerabilities in cancer[J]. Biomaterials, 2024, 306:122504.
[48] LEE J, JUNG S, HONG H K, et al., Vascularized tissue on mesh-assisted platform (VT-MAP): a novel approach for diverse organoid size culture and tailored cancer drug response analysis[J]. Lab Chip, 2024, 24(8):2208-2223.
[49] ALIEVA M, BARRERA ROMÁN M, DE BLANK S, et al., BEHAV3D: a 3D live imaging platform for comprehensive analysis of engineered T cell behavior and tumor response[J]. Nature Protocols, 2024, 19(7):2052-2084.
[50] ROH T T, ALEX A, CHANDRAMOULEESWARAN P M, et al., Predicting DNA damage response in non-small cell lung cancer organoids via simultaneous label-free autofluorescence multiharmonic microscopy[J]. Redox Biol, 2024, 75:103280.
[51] SARRI B, CHEVRIER V, POIZAT F, et al., In vivo organoid growth monitoring by stimulated Raman histology[J]. Npj Imaging, 2024, 2(1):18.
[52] FERREIRA N, KULKARNI A, AGORKU D, et al. OrganoIDNet: a deep learning tool for identification of therapeutic effects in PDAC organoid-PBMC co-cultures from time-resolved imaging data[J]. Cell Oncol (Dordr), 2024. Epub ahead of print.
[53] MA S, WANG W, ZHOU J, et al. Lamination-based organoid spatially resolved transcriptomics technique for primary lung and liver organoid characterization[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2024, 121(46):e2408939121.
